протромбиновый индекс при коронавирусе
Протромбиновый индекс при коронавирусе
COVID-19 ассоциируется с усилением свертываемости крови. У пациентов с COVID-19 часто повышен уровень Д-димера, высокая концентрация которого является предиктором смерти. Эксперты Международного общества специалистов по тромбозу и гемостазу (ISTH) полагают, что повышение уровня Д-димера в 3-4 раза у пациента с COVID-19 является самостоятельным показанием для госпитализации.
Механизм гиперкоагуляции у пациентов с COVID-19, предположительно, связан с выраженной эндотелиальной дисфункцией и индукцией агрегации тромбоцитов (эндотелий несет на себе рецепторы АПФ2 и является мишенью для вируса SARS-COV-2). Также опубликованы отдельные серии работ, в которых у пациентов с COVID-19 и массивным тромбозом выявлено повышение титров антител к фосфолипидам (https://www.nejm.org/doi/full/10.1056/NEJMc2007575), однако подобные транзиторные изменения могут носить неспецифический характер, поскольку часто выявляются при выраженной воспалительной реакции.
Сейчас назначение антикоагулянтов в профилактической дозе у госпитализированных пациентов с тяжелым течением COVID-19 с целью профилактики венозной тромбоэмболии стало практически повсеместной практикой; показано, что такая терапия снижает смертность у пациентов с COVID-19. Не определены четкие показания к назначению антикоагулянтов, до конца не решен вопрос, какие препараты при этом лучше использовать. Теоретически представляется, что нефракционированный гепарин, обладающий собственным противовоспалительным действием, может иметь определенные преимущества. Более того, есть мнение, что он может снижать связывание вирусных частиц с клетками-мишенями. С другой стороны, использование НФГ требует более частого визита медсестры к пациенту (несколько раз в сутки), что подвергает персонал большему риску. Поэтому во многих клиниках в США для профилактики ВТЭО применяют прямые пероральные антикоагулянты.
У тяжелых пациентов с COVID-19 частота тромботических осложнений остается высокой даже на фоне применения антикоагулянтов в профилактической дозе, поэтому некоторыми экспертами обсуждается возможность назначения антикоагулянтов в полной, лечебной дозе.
Учитывая отсутствие адекватной доказательной базы, тактика в отношении антикоагулянтной терапии у каждого тяжелого пациента с COVID-19 должна быть обсуждена индивидуально с учетом риска тромбозов и кровотечений.
Эксперты рекомендуют контролировать такие показатели, характеризующие свертывание крови, как протромбиновое время, уровень Д-димера, фибриногена, число тромбоцитов.
У пациентов с COVID-19 тяжелого течения достаточно часто развивается тромбоцитопения, однако геморрагические осложнения редки. Лабораторные признаки гипокоагуляции без кровотечения не требуют какой-либо коррекции.
Протромбиновый индекс при коронавирусе
Данные о частоте тромботических осложнений после выписки из COVID- стационаров, специфичных для COVID-19 подходах к стратификации риска тромбозов, а также об эффективности и безопасности профилактической антикоагулянтной терапии ограничены. Мнение экспертов на этот счет основывается, прежде всего, на доказательной базе, полученной для пациентов, госпитализированных с иными тяжелыми терапевтическими заболеваниями (включая сепсис и пневмонию). Известно, что у таких пациентов увеличен риск тромбоэмболических осложнений, а профилактическая антикоагулянтная терапия снижает этот риск на треть.
В журнале Blood опубликованы результаты хорошо спланированного крупного многоцентрового проспективного регистра CORE-19. В регистр было включено 4906 пациентов, выписанных после подтвержденного COVID-19, для которых были доступны данные наблюдения за 3 последующих месяца. Средний возраст пациентов составил 61,7 лет, наиболее распространенной сопутствующей патологией была АГ (38.6%), диабет (25.1%), ожирение (18.9%), анамнез онкологического заболевания (13.1%). Профилактическая терапия антикоагулянтами (эноксапарин 40 мг 1 раз в сутки или ривароксабан 10 мг 1 раз в сутки на 30 дней) была назначена у 13,2% пациентов. Терапия назначалась пациентам с предположительно повышенным риском ВТЭО: в случае повышения Д-димера в 2 и более раз от верхней границы референсного интервала или при числе баллов по шкале IMPROVE–DD VTE 4 и более.
За 3 месяца после выписки частота венозных тромбоэмболических осложнений составила 1,55%, артериальных тромботических осложнений – 1,71%, смерти от всех причин – 4,83%, больших кровотечений – 1,73%. Среди перенесших большое кровотечение пациентов лишь 17% получали антикоагулянты после выписки. Согласно данным многофакторного анализа, независимыми предикторами комбинированной конечной точки ВТЭО/артериальные тромбозы/смерть от всех причин оказались такие параметры, как возраст старше 75 лет, анамнез ВТЭО, пребывание в ПИТ, хроническая болезнь почек, атеросклеротическая болезнь периферических артерий, ИБС, число баллов по шкале IMPROVE–DD VTE ≥4. Прием антикоагулянтов снижал риск первичной конечной точки вдвое: ОШ 0.54, 95% ДИ 0.47-0.81).
Мы с нетерпением ожидаем результатов рандомизированных исследований, оценивающих эффективность и безопасность антикоагулянтов после выписки пациентов с COVID-19, которые бы позволили оптимизировать показания к такому лечению.
Giannis D, Allen S, Tsang J, et al. Post-Discharge Thromboembolic Outcomes and Mortality of Hospitalized COVID-19 Patients: The CORE-19 Registry. Blood. 2021 Apr 6:blood.2020010529. doi: 10.1182/blood.2020010529. Epub ahead of print. PMID: 33824972; PMCID: PMC8032474.
КОВИД. Тромбы. Антикоагулянты
Кому нужны антикоагулянты, когда и в каких дозах?
Коронавирус повышает тромбообразование. Тромбоз глубоких вен и тромбоэмболия легочных артерий очень часто встречается среди тяжелобольных людей с КОВИД. В связи с этим, антикоагулянты стали частью лечение пациентов с коронавирусной инфекцией.
Какой риск тромбоза у пациента с КОВИД?
Риски у реанимационных пациентов
Во многих исследованиях, у пациентов с тромбозом был выше Индекс Массы Тела, что указывает на то, что лишний вес и ожирение может повышать риск тромбообразования при КОВИД.
Риски у госпитализированных пациентов
Анализ 3000 госпитализированных пациентов, принимающих профилактические дозы антикоагулянтов, выявил дополнительные факторы риска тромбоза 8 :
Тромбоз повышает риск смерти на 37%. 
Какие анализы и обследования нужны госпитализированным пациентам?
Это нужно проверить у всех госпитализированных пациентов 9
Только результаты анализов не должны быть причиной начала или прекращения антикоагулянтов, при отсутствии клинических показаний. Например, повышенный Д-димер не специфичен для тромбоэмболии, поэтому не может диагностировать ее.
Кому нужны антикоагулянты, в каких дозах и как долго?
Все госпитализированные пациенты должны получать профилактическую дозу антикоагулянтов. Как правило, применяются подкожные инъекции.
Профилактические дозы
Как уже было сказано выше, у многих реанимационных пациентов развиваются тромбы, несмотря на профилактическую дозу антикоагулянтов. В связи с этим, многие эксперты рекомендуют повышенные дозы антикоагулянтов в реанимации.
Кому нужна терапевтическая доза антикоагулянтов?
Решение начать полную дозу антикоагулянтов должно быть взвешенным. Отдельные изменения в анализах, как например повышение Д-димера, не может быть единственной причиной повышение дозы антикоагулянта.
Терапевтические дозы
Нужно ли назначать терапевтические дозы антикоагулянтов тяжелым пациентам или пациентам в реанимации, у которых нет признаков тромбоэмболии?
Поэтому, эмпирическое назначение терапевтических доз антикоагулянтов остается противоречивым. Если у пациента подозревается тромбоз, рекомендуется провести соответствующие обследования или искать другие причины для повышение дозы антикоагулянтов.
Кому нужно продолжать антикоагулянты после выписки из больницы?
Пациентам с диагностированным тромбозом необходимо минимум три месяца антикоагулянта в терапевтической дозе.
В таком случае антикоагулянты в профилактической дозе назначаются на 31-39 дней.
Нужны ли антикоагулянты не госпитализированным пациентам?
Большинство не госпитализированных пациентов не нуждается в антикоагулянтах. Но антикоагулянты могут быть назначены пациентам в группе риска (предыдущий тромбоз, недавняя операция или травма, иммобилизация, ожирение). В таком случае, антикоагулянты в профилактической дозе назначаются на 31-39 дней.
Антиагреганты и КОВИД
В данный момент идут исследования роли антиагрегантов при КОВИД. На данный момент нет данных для их назначения пациентам исключительно из-за КОВИД. Однако, если пациент принимает препараты из этой группы, то их можно продолжить принимать по стандартным показанием
Протромбиновый индекс при коронавирусе
Практически сразу же после начала изучения новой коронавирусной инфекции стало понятно, что эта патология ассоциирована со значительными изменениями в системе гемостаза. Появились многочисленные сообщения о более высокой склонности пациентов с коронавирусной инфекцией к тромботическим осложнениям, данные об изменени показателей гемостаза в сторону гиперкоагуляции. В данной статье мы рассмотрим маркеры коагуляции как предвестников более тяжелого течения COVID-19.
Показатели нарушения свертывания крови коррелируются с неблагоприятным прогнозом. В частности, заметное повышение уровня D-димера и продукта деградации фибрина распространено среди скончавшихся позднее пациентов с COVID-19.
У пациентов с COVID-19 зачастую наблюдается повышение уровня D-димера (36–43%) и это также может быть связано с тяжелыми осложнениями и летальным исходом. Однако в настоящее время интерпретация уровня D-димера во время мониторинга течения заболевания неясна, поскольку он может не быть напрямую связан со степенью тяжестью течения заболевания.
То же самое касается и уровня тропонинов в крови, поскольку их диапазон не всегда соответствует острой ишемии сердца; при отсутствии клинических симптомов не любое увеличение уровня кардиоспецифического тропонина требует инвазивной оценки. Однако в крупномасштабных исследованиях была выявлена корреляция протромбинового времени (ПВ) со степенью тяжести течения заболевания. Во время ретроспективного исследования с участием 296 пациентов с COVID-19 (17 из которых скончались), у скончавшихся позднее пациентов уровень D-димера и тромбиновое время были выше, а активированное частичное тромбиновое время (АЧТВ) ниже по сравнению с выздоровевшими пациентами. В ретроспективном многоцентровом когортном исследовании с участием 191 пациента с COVID-19, которые были либо выписаны, либо скончались, к факторам риска смерти относились такие показатели, как ПВ, высокочувствительный кардиоспецифический тропонин I, креатинкиназа и D-димер. Авторы Wang et al. показали, что у 58% пациентов с COVID-19 было отмечено удлинение ПВ. Tang et al. исследовали 207 скончавшихся позднее пациентов с COVID-19 и выявили, что у этой группы пациентов были обнаружены заметно повышенный уровень D-димера и продуктов деградации фибрина, а также удлиненное ПВ при госпитализации по сравнению с выздоровевшими пациентами.
Активация процесса коагуляции достигает своего пика во время ДВС-синдрома (диссеминированное внутрисосудистое свертывание крови), который наступал перед смертью большей части пациентов с подтвержденным COVID-19. Фактически, у таких пациентов может развиться сепсис, который является одним из самых распространенных пусковых факторов ДВС. ДВС-синдром является результатом активации моноцитов и эндотелиальных клеток для выделения цитокинов после нарушения, с экспрессией тканевого фактора и выработкой фактора фон Виллебранда. Циркуляция свободного тромбина, не поддающаяся контролю при помощи естественных антикоагулянтов, может вызвать активацию тромбоцитов и стимулировать фибринолиз. На более поздних стадиях новой коронавирусной пневмонии уровни маркеров, связанных с продукцией фибрина (D-димера и продукта деградации фибрина), умеренно или заметно повышены во всех случаях летального исхода, что указывает на общую активацию свертывания крови и вторичный гиперфибринолиз.
Это могло бы объяснить быстрое прогрессирование заболевания до летального исхода и ограниченную эффективность ИВЛ при лечении пациентов с COVID-19. Протоколы применения ИВЛ при ОРДС не всегда приносят пользу и могут даже нанести еще больший ущерб легким. Но в то же время, с помощью изложенной выше информации, может быть объяснена быстрая и положительная реакция некоторых пациентов на антитромботическую терапию.
Terpos et al. также продемонстрировали, что гиперкоагуляция распространена среди госпитализированных пациентов с COVID-19. Они сообщили, что нарушения свертывания крови в ПВ, АПТВ, продукте деградации фибрина и D-димера, наряду с тяжелой тромбоцитопенией, указывают на жизнеугрожающий ДВС-синдром, что требует постоянного наблюдения и принятия срочных мер. В ходе крупномасштабных исследований было обнаружено, что D-димер и ПВ связаны с высокой степенью тяжести заболевания и летальным исходом.
Таким образом, если суммировать вышесказанное, можно утверждать, что влияние новой коронавирусной инфекции на систему коагуляции является одним из важных патофизиологических механизмов, который в значительной степени определяет прогноз заболевания. Новые исследования в этой области помогут лучше определяться с терапевтическими методами и разрабатывать эффективные схемы лечения.
Коагулограмма № 3 (протромбин (по Квику), МНО, фибриноген, АТIII, АЧТВ, D-димер)
Гемостазиограмма: протромбиновый индекс (ПТИ), протромбиновое время (ПВ), международное нормализованное отношение, фактор I (первый) свертывающей системы плазмы, антитромбин III (АТ3), активированное частичное тромбопластиновое время, продукт деградации фибрина.
Синонимы английские
Coagulation studies (coagulation profile, coag panel, coagulogram): Prothrombin time (Pro Time, PT, Prothrombin time ratio, P/C ratio); International Normalized Ratio (INR); Fibrinogen (FG, Factor I); Antithrombin III (ATIII Activity, Heparin Cofactor Activity, Serine Protease Inhibitor); Activated Partial thromboplastin time (aPTT, PTT); D-Dimer (Fibrin degradation fragment).
% (процент), г/л (грамм на литр), сек. (секунда), мкг FEO /мл (микрограмм фибриноген-эквивалентных единиц на миллилитр).
Какой биоматериал можно использовать для исследования?
Как правильно подготовиться к исследованию?
Общая информация об исследовании
Система гемостаза состоит из многих биологических веществ и биохимических механизмов, которые обеспечивают сохранение жидкого состояния крови, предупреждают и прекращают кровотечения. Она поддерживает баланс между свертывающими и противосвертывающими факторами. Значительные нарушения компенсаторных механизмов гемостаза проявляются процессами гиперкоагуляции (чрезмерного тромбообразования) или гипокоагуляции (кровотечения), которые могут угрожать жизни пациента.
При повреждении тканей и сосудов компоненты плазмы (факторы свертывания) участвуют в каскаде биохимических реакций, результатом которых является образование фибринового сгустка. Существуют внутренний и внешний пути свертывания крови, которые отличаются механизмами запуска процесса коагуляции. Внутренний путь реализуется при контакте компонентов крови с коллагеном субэндотелия стенки сосуда. Для данного процесса необходимы коагуляционные факторы XII, XI, IX и VII. Внешний путь запускается тканевым тромбопластином (фактором III), высвобожденным из поврежденных тканей и сосудистой стенки. Оба механизма тесно взаимосвязаны и с момента образования активного фактора X имеют общие пути реализации.
Коагулограмма определяет несколько важнейших показателей системы гемостаза.Определение ПТИ (протромбинового индекса) и МНО (международного нормализованного отношения) позволяет оценить состояние внешнего пути свертывания крови. ПТИ рассчитывается как отношение стандартного протромбинового времени (времени свертывания контрольной плазмы после добавления тканевого тромбопластина) к времени свертывания плазмы пациента и выражается в процентах. МНО – это стандартизованный в соответствии с международными рекомендациями показатель протромбинового теста. Он вычисляется по формуле: МНО = (протромбиновое время пациента / протромбиновое время контроля) х МИЧ, где МИЧ (международный индекс чувствительности) – коэффициент чувствительности тромбопластина относительно международного стандарта. МНО и ПТИ обратно пропорциональные показатели, то есть повышение МНО соответствует снижению ПТИ у пациента, и наоборот.
Плазменные факторы внешнего пути коагуляции синтезируются в печени. Для образования протромбина и некоторых других факторов свертывания необходим витамин К, недостаточность которого приводит к нарушениям каскада реакций и препятствует образованию тромба. Этот факт используется в лечении пациентов с повышенным риском тромбоэмболий и сердечно-сосудистых осложнений. Благодаря назначению непрямого антикоагулянта варфарина подавляется витамин К – зависимый синтез белков. ПТИ (или протромбин по Квику) и МНО в коагулограмме используются для контроля терапии варфарином у пациентов с факторами, способствующими тромбообразованию (например, при тромбозе глубоких вен, наличии искусственных клапанов, антифосфолипидном синдроме).
Помимо протромбинового времени и связанных с ним показателей (МНО, ПТИ, протромбина по Квику) в коагулограмме могут определяться другие показатели системы гемостаза.
Активированное частичное тромбопластиновое время (АЧТВ) характеризует внутренний путь свертывания крови. Продолжительность АЧТВ зависит от уровня высокомолекулярного кининогена, прекалликреина и факторов свертывания XII, XI, VIII и менее чувствительно при изменениях уровней факторов X, V, протромбина и фибриногена. АЧТВ определяют по длительности образования кровяного сгустка после добавления в пробу крови кальция и парциального тромбопластина. Увеличение АЧТВ связано с повышенным риском кровотечений, уменьшение – с тромбозом. Данный показатель отдельно используют для контроля терапии прямыми антикоагулянтами (гепарином).
Фибриноген – фактор свертывания крови I, вырабатывающийся в печени. Благодаря действию коагуляционного каскада и активных ферментов плазмы он превращается в фибрин, который участвует в образовании кровяного сгустка и тромба. Дефицит фибриногена может быть первичным (вследствие генетических нарушений) или вторичным (из-за чрезмерного потребления в биохимических реакциях), что проявляется нарушением образования стабильного тромба и повышенной кровоточивостью.
Фибриноген является также острофазовым белком, его концентрация в крови повышается при заболеваниях, сопровождающихся повреждением тканей и воспалением. Определение уровня фибриногена в составе коагулограммы имеет значение в диагностике заболеваний с повышенной кровоточивостью или тромбообразованием, а также для оценки синтетической функции печени и риска сердечно-сосудистых заболеваний с осложнениями.
Противосвертывающая система крови препятствует образованию избыточного количества активных факторов свертывания в крови. Антитромбин III – главный естественный ингибитор свертывания крови, который синтезируется в печени. Он ингибирует тромбин, активированные факторы IXa, Xa и XIIa. Гепарин в 1000 раз усиливает активность антитромбина, являясь его кофактором. Пропорциональное соотношение тромбина и антитромбина обеспечивает стабильность системы гемостаза. При первичном (врождённом) или вторичном (приобретенном) дефиците АТ III процесс коагуляции крови не будет своевременно остановлен, что приведет к повышенной свертываемости крови и высокому риску тромбоза.
Сформировавшийся тромб с течением времени подвергается фибринолизу. D-димер является продуктом деградации фибрина, который позволяет оценить фибринолитическую активность плазмы. Данный показатель значительно повышается при состояниях, сопровождающихся внутрисосудистым тромбозом. Он также используется при динамическом наблюдении за эффективностью антикоагулянтной терапии.
Для чего используется исследование?
Когда назначается исследование?
Референсные значения (таблица нормы показателей коагулограммы)