Иммунная система человека состоит из центральных (тимус, костный мозг) и периферических (селезенка, л/у) органов и работает как интегрированная защитная система организма, обеспечивая элиминацию инфекционных агентов и длительный протективный иммунитет.
Микроорганизмы, окружающие человека ежедневно, у нормального здорового индивидуума только иногда могут быть причиной болезни. Большинство инфекционных агентов распознается и разрушается в течение нескольких часов благодаря защитным механизмам, которые не являются антигенспецифическими и не требуют длительного периода для их индукции.
Это механизмы врожденного иммунитета, которые действуют немедленно и являются наиболее ранним ответом на инфекцию. Эта ранняя фаза ответа на инфекцию помогает сохранять ее под контролем до тех пор, пока антигенспецифические лимфоциты активируются [89].
Кроме того, продукция цитокинов в течение этой ранней фазы играет важную роль в последующем развитии специфического иммунного ответа (Т-клеточно-опосредованного или гуморального).
В случае, если возбудители проходят эти ранние линии защиты, то запускаются механизмы адаптивного иммунного ответа с развитием антигенспецифических эффекторных клеток, специфически распознающих антиген и лимфоцитов памяти, которые длительно сохраняются в организме и предупреждают развитие инфекции, вызываемой повторным попаданием того же самого патогена. Несколько дней требуется для клональной селекции и дифференцировки нативных лимфоцитов в эффекторные Т-клетки и антитело-продуцирующие плазматические клетки. В течение нескольких дней формируется специфическая иммунологическая память, которая обеспечивает длительную защиту при ре-инфицировании тем же возбудителем [89].
В настоящее время классификация типов иммунитета включает в себя:
I. Врожденный иммунитет.
II. Приобретенный (адаптивный) иммунитет, который, в свою очередь, разделяется на:
1) естественный приобретенный, возникающий после переболевания за счет сохранения клеток памяти. При повторном заражении тем же возбудителем иммунная система быстро реагирует на него именно за счет лимфоцитов памяти, и заболевание может не развиться;
2) искусственный приобретенный, который подразделяется на:
а) пассивный за счет введения в организм готовых антител (например, трансплацентарно от матери к ребенку или с помощью сывороток и препаратов иммуноглобулинов); этот тип защиты быстрый и эффективный, но сохранятся лишь короткое время;
б) активный достигается с помощью безопасных и эффективных вакцин.
2.1. Виды инфекционных агентов и их локализация в организме
Следует отметить, что фактически все патогены проходят экстрацеллюларную фазу, где они становятся уязвимы для действия антител. В то же время интрацеллюларная фаза развития микроорганизмов остается недоступной для антител и в этом случае основная роль в защите отводится атаке Т-лимфоцитов.
2.2. Виды иммунного ответа на первичную инфекцию
Протективный ответ на первичную инфекцию обеспечивается в основном за счет следующих механизмов (Таблица 2)
Таблица 2. Преимущественная локализация микроорганизмов и основные механизмы иммунитета [89]
Как видно из этих данных, механизмы протективного иммунитета различны при разных инфекционных заболеваниях, что следует учитывать не только при назначении этиотропной терапии, но и при проведении специфической профилактики, в частности, при вакцинации.
Следует подчеркнуть, что в элиминации внеклеточных, в основном пиогенных микроорганизмов (пневмококки, стафилококки, стрептококки и др.) главная роль принадлежит триаде: нейтрофилу, иммуноглобулину и комплементу, причем гибель микроба происходит в нейтрофиле, а комплемент и иммуноглобулины (опсонины) усиливают этот процесс.
В ответе на впервые попавшую в организм человека инфекцию выделяют 3 фазы иммунного ответа, отличающиеся как механизмами распознавания антигена, так и эффекторными механизмами.
2.2.1. Фазы иммунного ответа
При первом попадании возбудителя в организм человека включаются механизмы врожденного и адаптивного иммунного ответа (табл. 3).
Таблица 3. Фазы иммунного ответа [89]
Основные характеристики
Фазы иммунного ответа
Немедленная (0-4 часа)
Ранняя (4-96 часов)
Поздняя (позже 96 часов)
Неспецифическая врожденная
— Нет иммунологической памяти — Нет специфических Т-клеток
Неспецифическая и специфическая (индуцированная)
— Нет иммунологической памяти — Нет специфических Т-клеток
Специфическая (индуцированная)
Как видно из представленной таблицы, адаптивный иммунитет имеет место позже, т.к. антиген-специфические клетки должны подвергнуться клональной селекции, перед тем как они дифференцируются в эффекторные клетки. В соответствии со временем возникновения выделяют следующие фазы:
в первые 0-4 часа после попадания возбудителя активируются механизмы врожденного иммунитета. Инфекционные агенты распознаются неспецифическими эффекторами (предсуществующими) и происходит удаление части инфекционного агента;
спустя 4-96 часов развивается ранний индуцированный ответ адаптивного иммунитета, который сопровождается рекрутированием эффекторных клеток, наступлением стадии распознавания антигена и активации эффекторных клеток, что также приводит к удалению возбудителя;
позже 96 часов имеет место поздний адаптивный ответ на инфекцию, который проявляется в транспортировке антигена к лимфоидным органам, распознавании антигена нативными Т- и В-клетками, клональной селекции и дифференцировке их в эффекторные клетки, способные к удалению возбудителя.
В случае повторного попадания того же самого возбудителя, т.е. при реинфицировании, удаление возбудителя может происходить с большей скоростью за счет сохранения протективного иммунитета и иммунологической памяти.
Протективный иммунитет это ответ на реинфицирование путем распознавания антигена предсуществующими антителами (преформированными) и эффекторными Т-клетками с последующим удалением возбудителя.
Иммунологическая память проявляется в том, что в ответ на реинфицирование происходит распознавание антигена с помощью В- и Т-лимфоцитов памяти. Это приводит к быстрой экспансии антигенспецифических лимфоцитов, дифференцировке их в эффекторные клетки и удаление инфекционного агента.
2.3. Течение острой инфекции
1.
Заражение.
2.
Становление инфекции. Происходит увеличение уровня антигена в результате репликации возбудителя. Когда уровень возбудителя достигает пороговой дозы, требуемой для активации адаптивного иммунитета, происходит его инициирование. Возбудитель продолжает накапливаться, ограничиваясь только благодаря врожденной защите и раннему неадаптивному ответу.
3.
Индукция адаптивного ответа. Спустя 4-5 дней эффекторные клетки и молекулы адаптивного ответа стартуют для реализации иммунного ответа на антиген и очистки организма от инфекции.
4.
Адаптивный иммунный ответ.Выработка антител и активация Т-клеточно-опосредованного иммунитета. Адаптивный иммунный ответ становится эффективным только после нескольких дней, требуемых для антиген-специфической Т- и В-пролиферации и дифференцировки в эффекторные клетки.
5.
Иммунологическая память. Когда инфекция уничтожена и доза антигена падает ниже порогового уровня, ответ прекращается. Однако антитела, резидуальные эффекторные клетки и лимфоциты иммунологической памяти обеспечивают длительную протективную защиту против реинфицирования [89].
2.3.1. Механизмы разрушения тканей патогенами
Любая «естественная инфекция» сопровождается воздействием на клетки и ткани больного. В результате такого воздействия патогенов на организм происходит разрушение клеток и тканей, которое может осуществляться либо путем прямого воздействия, либо косвенно с привлечением факторов иммунной защиты. Рассмотрим возможные механизмы разрушения [89]:
Прямое разрушение тканей патогенами
Этот процесс происходит за счет:
а) продукции экзотоксинов. Экзотоксины, выделяемые микроорганизмами, действуют на поверхность хозяйской клетки, связываясь с соответствующими рецепторами и проникая внутрь клетки, разрушают ее. Примеры: Streptococcus pyogenes, Staphylococcus aureus, Corynebacter diphteriae, Clostridium tetani. Указанные возбудители могут вызвать различные заболевания, такие как тонзиллиты, токсический шок, дифтерию, столбняк;
б) выделение эндотоксинов. Эндотоксины, выделяемые при разрушении ряда возбудителей, являются триггерами для синтеза макрофагами цитокинов, которые в свою очередь вызывают локальные или общие симптомы. Примеры: E.coli, Haemophilis influenzae, Shigella, Pseudomonas aeruginosa, Yersinia pestis. Перечисленные возбудители являются этиологическими факторами в развитии сепсиса, менингита, тифа, инфекции органов дыхания, чумы;
в) прямого цитопатического действия. Некоторые микроорганизмы способны оказывать прямое разрушающее действие на клетки. В качестве примеров таких возбудителей можно привести: Variola, Varicella zoster, Hepat. B virus, Polio-virus, Measles virus, Influenza virus, Herpes simplex. В результате инфицирования у человека развиваются гепатит В, полиомиелит, корь, подострый склерозирующий панэнцефалит, грипп, герпетическое поражение.
Непрямое разрушение тканей патогенами
Адаптивный иммунный ответ к инфекционным агентам может сопровождаться образованием иммунных комплексов, синтезом перекрестно-реагирующих антител, которые связываются с хозяйскими тканями, а также индукцией Т-клеток, разрушающих инфицированную клетку человека. Это все приводит как к удалению возбудителя, так и к разрушению клеток хозяина. Укажем лишь некоторые примеры подобного действия (табл. 4):
Таблица 4. Некоторые механизмы повреждения тканей факторами иммунной системы [89]
Примеры инфекционных агентов
Примеры патологии
Образование иммунных комплексов
Вирус гепатита В
Поражения почек, сосудов
Streptococcus pyogenes
Гломерулонефриты
Treponema pallidum
Поражения почек при вторичном сифилисе
Большинство острых инфекций
Транзиторные поражения почек
Появление перекрестно-реагирующих антител к тканям хозяина
Streptococcus pyogenes
Ревматизм
Mycoplasma pneumoniae
Анемии
Активация клеточно-опосредованного иммунитета
Mycobacterium tuberculosis
Туберкулез
Mycobacterium leprae
Лепра
Вирус лимфоцитарного хореоменингита
Асептический менингит
HIV
СПИД
Herpes simplex virus
Герпетический кератит
Как видно из представленных примеров, переболевание так называмыми «естественными» инфекциями, часть из которых относится к вакцин-управляемым, может в ряде случаев либо вызвать, либо поддерживать патологические процессы в организме человека.
Таким образом, при рассмотрении вопроса о возможности нежелательных реакций вакцинации следует помнить, что переболевание вакцинуправляемой инфекцией несет в себе не меньшую, а значительно большую опасность в плане разрушающего воздействия на органы и ткани больного.
2.4. Врожденный иммунитет (неадаптивная защита)
Первая фаза защиты человека от инфекции, называемая врожденный иммунитет, включает [89]:
1.
Механический барьер в виде эпителиальной поверхности, защищающей человека от проникновения микроорганизмов. Бактерии, которые прошли через этот барьер, встречаются с двумя следующими линиями защиты.
2.
Комплемент. Бактерии активируют альтернативным путем комплемент, который находится в плазме и может опсонизировать или разрушать бактерии.
3.
Нейтрофилы. Макрофаги. Бактерии поглощаются макрофагами, имеющими на поверхности рецепторы, общие для всех бактерий (например, к липополисахариду СД14). После связывания бактерий с рецепторами макрофагов, происходит инициирование синтеза цитокинов макрофагами, а бактерии поглощаются макрофагами и перевариваются ими.
4.
NK-клетки. Вирусинфицированные клетки разрушаются NK-лимфоцитами (естественными киллерами).
Активация комплемента альтернативным путем и захват микроорганизмов тканевыми макрофагами имеют место в ранние часы после инфицирования. Далее включаются механизмы адаптивной защиты гуморальный и клеточно-опосредованнный иммунный ответ.
Ранний неадаптивный ответ важен по 2-м причинам. Во-первых, дает возможность контро-лировать инфекцию до развития адаптивного ответа, он развивается быстро, так как не требует клональной селекции лимфоцитов и, следовательно, не требует латентного периода, как это происходит при пролиферации лимфоцитов и дифференцировке их в эффекторные клетки. Во-вторых, ранний ответ в дальнейшем влияет на адаптивный ответ за счет выработки цитокинов макрофагами.
Таким образом, основные отличия врожденного иммунитета от адаптивного следующие:
начинает действовать немедленно после инфицирования; нет иммунологической памяти; отсутствует специфичность.
2.4.1. Основные клетки врожденного иммунитета
К основным клеткам, реализующим механизмы врожденного иммунитета, относятся макрофаги, нейтрофилы, естественные киллеры.
Макрофаги происходят из циркулирующих в крови моноцитов. В большом количестве они находятся в соединительной ткани, селезенке, печени. Это большие фагоцитирующие клетки, которые играют ключевую роль во всех фазах защиты человека от инфекции. В отличие от моноцитов на макрофагах имеются рецепторы к маннозе, а также СД14-рецептор, который предназначен для связывания с бактериальными липополисахаридами. После связывания бактерий с рецепторами макрофагов происходит инициирование синтеза цитокинов макрофагами, а поглощенные бактерии перевариваются.
Рассмотрим более подробно локальные и системные эффекты монокинов цитокинов, выделяемых макрофагами (рис. 1).
Рис. 1. Эффекты монокинов [89]
Монокины, выделяемые макрофагами в ответ на бактериальную инфекцию, вызывают следующие эффекты:
индуцируют продукцию протеинов острой фазы печенью; усиливают адаптивный иммунный ответ; повышают температуру тела человека; индуцируют воспаление, при котором изменяется проницаемость сосудистой стенки, рекрутируются фагоциты, иммунные клетки и молекулы в зону воспаления.
Помимо макрофагов, в реализации механизмов врожденного иммунитета большую роль играют нейтрофилы. Эти клетки преобладают в раннем клеточном инфильтрате в месте воспаления. Они находятся в крови и практически отсутствуют в нормальных тканях. Нейтрофилы это коротко живущие клетки. В среднем срок их жизни равен 3-4-м дням. При реализации врожденного иммунного ответа продуцируются разные факторы, часть из которых является хемоаттрактантами для нейтрофилов и они быстро эмигрируют из крови и входят в очаг инфекции. В очаге нейтрофилы способны элиминировать многие патогены путем фагоцитоза.
Нейтрофилы способны фагоцитировать как опсонизированные бактерии, т.е. в соединении с антителами (опсонинами), так и в отсутствии антител. Таким образом, нейтрофилы осуществляют первую линию защиты. Компоненты бактериальной клетки могут быть связаны напрямую с нейтрофилами или опосредовано через липополисахариды LPS, которые вначале связываются с протеинами сыворотки, образуя липополисахаридсвязанный протеин LBP. Комплексы LPS и LBP затем соединяются с СД 14 на поверхности нейтрофила. Нейтрофилы могут также фагоцитировать комплексы бактерий, соединенные с С3b компонентом комплемента. Это соединение в свою очередь инициирует альтернативный путь активации комплемента.
Естественные киллеры (NK-клетки) служат в качестве самой ранней защиты против интрацеллюлярных микроорганизмов. NK-клетки были идентифицированы по их способности убивать определенные опухолевые клетки in vitro без предварительной активации. Однако известна их роль в ранней фазе защиты от инфицирования интрацеллюлярными патогенами, особенно Herpes virus и Listeria monocytogenes.
Поскольку NK-клетки опосредуют в основном защиту человека против вирусов, они должны иметь некие механизмы для дифференцировки инфицированной и неинфицированной клетки. Окончательно этот вопрос не решен, однако установлено, что NK-клетки избирательно убивают клетки-мишени, имеющие низкий уровень молекул MHC класса 1 на своей поверхности. Это предполагает следующий механизм действия NK-клеток [89]: молекулы МНС класса 1 на нормальных клетках распознаются NK-клетками с помощью рецептора Ly49. В результате такого распознавания посылается отрицательный сигнал и происходит ингибиция активации NK-клетки. Иными словами, если рецептор Ly49 на естественных киллерах распознает молекулы МНС класса 1 на поверхности хозяйской клетки, то происходит ингибиция активации NK-клеток и последующего киллинга клетки-мишени не происходит.
Если клетки-мишени не экспрессируют молекулы МНС класса 1, то происходит киллинг их и клетка-мишень погибает. IFN- a и IFN- b усиливают экспрессию молекул МНС класса 1 на поверхности нормальных неинфицированных клеток, тем самым предотвращая атаку на них NK-клеток. Вирус-инфицированные клетки экспрессируют значительно меньшее количество молекул МНС класса 1, либо на их поверхности отсутствуют эти молекулы. В ряде случаев молекулы МНС класса 1 становятся измененными. В этих случаях рецептор Ly49 не распознает молекулы МНС класса 1 (НLA-B аллели) и нет подачи негативного сигнала. В результате NK-клетка активируется и убивает клетку-мишень.
Активация NK-клетки происходит через поверхностный рецептор NK R-P1 это лектин-подобный рецептор, распознающий карбогидратные молекулы, являющийся триггером киллинга NK-клеток.
Таким образом, вирусинфицированные клетки могут быть подвергнуты киллингу с помощью NK-клеток двумя путями:
если вирусы ингибируют весь синтез протеинов хозяина, и тогда а NK-клетки убивают клетку-мишень, т.к. нет подачи негативного сигнала через рецептор Ly49; если вирусы могут селективно нарушать экспрессию молекул МНС-класса I на поверхность клеток, что делает их чувствительными к киллингу NK-клетками.
С другой стороны, известно, что вирус-инфицированная клетка распознается NK-клеткой даже, когда МНС экспрессия не нарушена вирусом. Люди с дефицитом NK-клеток очень чувствительны к ранней фазе герпес-инфекции [89].
Подводя итоги, следует сказать, что ранний неадаптивный ответ (врожденный иммунитет) на инфекцию вовлекает широкий круг эффекторных механизмов, направленных на разные классы патогенов. Все ответы становятся возможными благодаря рецепторам, которые являются в основном неспецифичными.
«Иммунитет к COVID-19 выработался шесть лет назад от других «простуд»
Такое предположение сделали американские ученые после исследования образцов крови 2015-2018 годов
Американские исследователи из Института иммунологии в Ла-Хойе опубликовали сенсационные данные. Исследование образцов донорской крови, забор которой проводился в 2015-2018 годах, выявило признаки специфического клеточного иммунитета, аналогичные тем, что появляются при новом коронавирусе. Из этого можно сделать осторожный вывод о том, что организм тех, кто когда-то болел другими разновидностями коронавируса, может оказаться устойчивыми к COVID-19.
Новое исследование американцев (пока это препринт) поставило целью выявить специфические антигены коронавируса, вызывающие наиболее сильный клеточный иммунный ответ — эта информация очень важна для создания будущей вакцины.
Однако параллельно случилось другое важное открытие. В каждом втором образце донорской крови людей, взятой в 2015-2018 годах, были найдены именно специфические СD4+ Т-лимфоцитов, которые сегодня обнаруживают у абсолютно всех переболевших новой коронавирусной инфекцией. То есть можно предположить, что 50% населения, которые еще не встретились с новой инфекцией, уже может иметь к ней иммунитет. Кроме того, сегодня в крови у 70% переболевших COVID-19 обнаруживаются еще и специфические CD8+ Т-лимфоциты. Их нашли в 20% образцов донорской крови.
Результаты исследования дают основания предполагать, что значительная часть населения может обладать перекрестным иммунитетом к вирусу SARS-CoV-2 благодаря ранее перенесенным «сезонным простудам», т.е. «обычным» коронавирусам. Те, кто когда-то болел другими «коронами», могли получить антитела, способные справиться с новым вирусом. Возможно, именно поэтому большинство переносят заболевание в легкой форме или вообще без клинической картины заболевания.
«Доноры, чьи образцы крови были подвергнуты анализу, определенно не могли болеть COVID-19 в 2015-2018 годах. Тем не менее, примерно в половине случаев у них обнаружилась специфическая реакция Т-клеток на антигены вируса.
Иногда этот иммунитет патогенный (люди умирают от цитокинового шторма или от избыточного иммунного ответа), иногда протективный (что важно для создания вакцин).
В основе противовирусного иммунитета лежит не только и не столько антительный ответ, сколько Т-клеточный иммунитет, реакция Т-клеток: СД-4-хелперов и CD-8 киллеров, а также клеток памяти. Эти клетки вовлекаются в защиту организма в ответ на вирусную инфекцию, в т.ч. и SARS-CoV-2, и, благодаря им, при острой инфекции происходит элиминация вируса, то есть «очистка» от вируса и формирование иммунитета к последующему заражению. И в этом смысле все идет по классике.
Но вопрос еще и в том, от чего зависит тяжесть течения инфекции? Мы видим, что элиминации вируса не возникает у некоторых пожилых или у людей с тяжелыми заболеваниями типа сахарного диабета или онкологии. У них связь между врожденным и адаптивным иммунитетом нарушена; адаптивного у них недостаточно.
Сегодня основная гипотеза ответа на вопрос, почему одни болеют легко, а другие тяжело, заключается в том, что болеющие легко, по всей видимости, имеют перекрестный иммунитет к другим коронавирусам. Перекрестная реактивность встречается при некоторых инфекциях, например, при гриппе.
Установлен факт, что гриппом H1N1 легче болели те, у кого был перекрестный иммунитет к другим штаммам гриппа, то есть, у них есть Т-клетки-киллеры, активно работающие против вируса, что позволяет выздороветь быстрее. Конечно, работа американцев предварительная, нужно провести дополнительные исследования среди тяжелых пациентов в стационарах. И все же эти данные доказывают, что существование перекрестного иммунитета у здоровых людей в ответ на SARS-CoV-2 возможно. И это нужно учитывать при создании вакцин.
— Получается, что обладатели Т-лимфоцитов к старым коронавирусам при встрече с новым, скорее всего, переболеют легче?
— Да, за счет той самой кросс-реактивности между циркулирующими коронавирусами, которые вызывают обычную простуду. Это примерно 40-60% здоровых лиц, не имеющих контактов с COVID, которым Т-клетки памяти потенциально дадут иммунный ответ, то есть запустят активный и достаточный Т-клеточный цитотоксический (киллерный) ответ, помимо антительного ответа. Но этих киллеров очень сложно определять диагностически, нужно специальные исследования в лаборатории.
Тем временем, в журнале Nature опубликовано еще одно исследование биологов из Вашингтонского университета. У пациента, который перенес тяжелый острый респираторный синдром (ТОРС, вызываемый SARS-CoV) в 2003 году, обнаружили антитела, способные блокировать работу и SARS-CoV-2.
Возбудитель атипичной пневмонии SARS-CoV наиболее близок по своему строению и свойствам к новому SARS-CoV-2. Ученым удалось получить восемь разных антител, используя B-клетки памяти того пациента, которые в разной степени блокировали вирус. И одно из них продемонстрировало способность связываться с S-белком нового коронавируса SARS-CoV-2, который отвечает за проникновение вируса внутрь клетки человека, а значит является протективным, то есть защитным.
