Пролиферация атипичных меланоцитов что это
Хирургическая профилактика меланомы кожи
Романова О.А., Артемьева Н.Г.
ЗАО Центральная поликлиника Литфонда, Москва
Контакты: Романова О.А.
Цель: изучить ближайшие и отдаленные результаты лечения больных раком желчного пузыря.
В статье представлены данные сопоставления клинических признаков удаленных диспластических невусов с результатами гистологического исследования.
Материалы и методы
Диспластическиий невус (лентигинозная меланоцитарная дисплазия, ЛМД) является предшественником поверхностно распространяющейся меланомы кожи. Профессор З.В. Гольберт в 1982 г. выделила 3 степени развития ЛМД и показала, что 3-я степень развития ЛМД приближается к картине меланомы insitu. В целях профилактики меланомы мы стали предлагать больным иссечение имеющихся диспластических невусов.
С 2009 по 2012 г. были иссечены 43 пигментных образования, которые были расценены как диспластические невусы. Пигментные образования не возвышались над уровнем кожи или возвышались не более чем на 0,1 см, размеры их составляли от 0,3 до 1,2 см в диаметре. Иссечение производили под местной анестезией, отступя от видимых границ 0,4–0,5 см.
Результаты
При гистологическом исследовании удаленных пигментных образований в 6 наблюдениях выявлен внутридермальный невус, в 8 – смешанный невус, в 28 – ЛМД, в т. ч. 1 степени – 10, 1-2 степени – 4, 2 степени – 6, 2-3 степени – 1. В 7 наблюдениях степень развития лентигинозной меланоцитарной дисплазии не указана. У одного пациента выявлена меланома insitu, развившаяся на фоне ЛМД 3 степени.
При сопоставлении клинических признаков удаленных диспластических невусов с морфологической картиной установлено, что выраженность клинических признаков невуса (асимметрия формы, неровности границ, неравномерная окраска) соответствовала степени развития ЛМД.
Выводы
Наиболее важными признаки развития ЛМД – изменения размеров, формы или окраски невуса за последние несколько месяцев или лет, а также появление диспластического невуса на неизмененной коже и дальнейшее его развитие у лиц старше 17 лет, что является показанием для иссечения диспластического невуса в целях профилактики меланомы. Иссечение диспластического невуса следует производить, отступив от видимых границ 0,4–0,5 см.
Данный объем операции будет достаточным для полного излечения выявленной при гистологическом исследовании поверхностно распространяющейся меланомы 1–2 уровней инвазии толщиной менее 0,1 см («тонкой» меланомы). Гистологическое исследование удаленного невуса должен проводить патоморфолог, имеющий достаточный опыт исследования меланоцитарных образований, чтобы установить степень ЛМД и возможный переход ЛМД в меланому. При отказе больного от операции необходимо осматривать диспластические невусы 1 раз в 6–12 мес.
Ключевые слова: лентигинозная меланоцитарная дисплазия; диспластический невус; поверхностно распространяющаяся меланома.
Среди разнообразных пигментных образований, встречающихся у лиц белой расы, большинство составляют доброкачественные невоклеточные невусы, которые проходят этапы развития от пограничного к смешанному и внутридермальному невусу, подвергаясь с возрастом инволюции [8]. Но есть и другие меланоцитарные образования – диспластические невусы, которым инволюция не свойственна. Эти пигментные образования способны трансформироваться в меланому.
Впервые меланотические образования, способные трансформироваться в меланому, были описаны W.H. Clark с соавт. в 1978 г. [5]. При обследовании больных наследственной меланомой и их родственников авторы выявили особые невусы, которые гистологически представляли собой атипическую меланоцитарную гиперплазию, лимфоидную инфильтрацию, нежную фиброплазию и новообразованные кровеносные сосуды. Был документально зафиксирован переход этих невусов в меланому у 2 больных. Наличие множества особых невусов у больных меланомой кожи и их родственников авторы обозначили как «В-К моль синдром» (по начальным буквам 2 больных, у которых наблюдалось развитие меланомы из этих невусов). Они делают вывод, что невусы этого синдрома гистогенетически являются предшественниками некоторых наследственных меланом.
Со слов авторов, термином меланоцитарная дисплазия они обозначают ситуацию, когда отдельные меланоциты или их небольшие группы имеют некоторые структурные черты злокачественных меланоцитов, тенденция развития которых пока не ясна. Авторы проводят аналогию с дисплазией шейки матки, когда очаги эпителиальных клеток имеют признаки злокачественности, но могут оставаться вялотекущими, регрессировать или прогрессировать в явный рак.
В 1980 г. D.E. Elder с соавт. [6], продолжая иcследования W.H. Clark, выявили невусы с меланоцитарной дисплазией у больных спорадической меланомой. В 5 наблюдениях спорадической меланомы они обнаружили остаточные элементы меланоцитарной дисплазии в первичной опухоли. Авторы подчеркнули, что невусы В-К моль синдрома и невусы с меланоцитарной дисплазией у больных спорадической меланомой были идентичны и назвали их «диспластическими невусами». Авторы показали, что диспластический невусный синдром, как и наследственный «В-К синдром», является фактором риска развития меланомы кожи.
При гистологическом исследовании диспластических невусов эти авторы обнаружили 2 типа нарушения роста внутриэпидермальных меланоцитов. Наиболее частый тип – лентигинозная меланоцитарная дисплазия – наблюдался во всех диспластических образованиях и напоминал изменения, происходящие в lentigo simplex. Второй тип нарушений роста – эпителиоидно-клеточная меланоцитарная дисплазия – был найден в 2 образованиях в дополнение к лентигинозной дисплазии. Этот тип роста напоминал классическую поверхностно распространяющуюся меланому.
В 1982 г. профессор МНИОИ им. П.А. Герцена З.В. Гольберт, расценивая лентигинозную меланоцитарую дисплазию (ЛМД) как вариант меланоза Дюбрея, аналогично стадиям развития этого заболевания [1] выделила 3 степени развития ЛМД [2]. При 1 степени отмечалось увеличение числа меланоцитов в базальном слое эпидермиса и некоторая их атипия (атипия расположения, увеличение размеров, укрупнение ядра, в отдельных клетках – гиперхромия, полиморфизм ядер).
При 2 степени имелась более выраженная пролиферация меланоцитов, местами полностью замещающих базальный ряд кератиноцитов, и нарастание признаков их анаплазии. Для этой стадии характерны наличие удлиненных акантотических тяжей и склонность меланоцитов собираться в группы и скопления, особенно в акантотических тяжах, что создавало их колбообразное утолщение. Последние структуры особенно характерны для 3 степени ЛМД: здесь имелась тенденция к врастанию меланоцитов в выше расположенные слои эпидермиса, а также к врастанию атипичных меланоцитов вглубь, в сосочковый слой дермы.
Эта картина приближается к картине меланомы in situ. З.В. Гольберт подчеркивала, что отличительной особенностью всех образований типа ЛМД, как и меланозы Дюбрея, является лимфо-плазмоцитарная инфильтрация подлежащей дермы. С самого начала пролиферации меланоцитов, еще без заметных признаков их атипии и анаплазии, имелись реактивная лимфо-плазмоклеточная инфильтрация и ангиоматоз в основе дермы, указывающие на уже существующий очаг пролиферации меланоцитов [2].
Клинически диспластический невус имеет сходство с пограничным невусом, однако есть и отличия [3, 8]. Так, диспластический невус представляет собой гладкое пигментное пятно, в то время как пограничный несколько возвышается над уровнем кожи. Последний чаще имеет правильную форму (круглую или овальную), в то время как диспластический часто бывает неправильной формы.
Окраска пограничного невуса чаще однородна, цвет варьирует от светло-коричневого до темно-коричневого, в диспластическом невусе нередко отмечается более темная окраска или точечное образование в центре, напоминающее мишень [9]. Невоклеточные невусы никогда не появляются у пожилых, а те, которые есть, в пожилом возрасте фиброзируются или исчезают.
Диспластические невусы, наоборот, продолжают появляться до самой старости [8]. На рисунках 1–6 представлены диспластические невусы, а также поверхностно распространяющаяся меланома 1–2 уровней инвазии, развившаяся из диспластического невуса.
Пролиферация атипичных меланоцитов что это
Диспластический меланоцитарный невус занимает промежуточную позицию в спектре заболеваний между распространенными приобретенными невусами и злокачественной меланомой кожи. Он считается потенциальным предшественником меланомы и маркером лиц с высоким ее риском. Синдром атипичных невусов и меланомы определяется как наличие большого количества (> 50) меланоцитарных невусов, причем некоторые из них имеют атипичные признаки.
Диспластические невусы подразделяются на семейные (синдром атипичного невуса) и спорадические в зависимости от наличия в семейном анамнезе меланомы кожи.Встречаются у 5% белого населения США и у 1, 8-18% населения других стран.Присутствуют почти у всех пациентов с семейной меланомой и у 30-50% пациентов со спорадической меланомой кожи. Преимущественно поражаются лица белой расы. Предпочтения по половому признаку отсутствуют. Зарегистрирована семейная распространенность. Большинство диспластических невусов появляются в детстве и подростковом возрасте, иногда в период кризисов. Спорадические очаги могут появляться в любое время жизни (вплоть до 60 лет).
В случае семейных невусов имеет место аутосомно-доминантный способ наследования с довольно высокой пенетрантностью. В качестве причинных признаются многие гены, включая 1р36, 9р21. Предполагается полигенная этиология. Воздействие солнца, особенно острое и периодическое, считается фактором, способствующим развитию заболевания. Однако невусы могут возникать и на полностью закрытых участках тела. Состояние иммунодефицита способствует прогрессированию в злокачественное новообразование. Определенную роль играют эндокринные и пищевые факторы, а также воздействия окружающей среды.
Общие характерные признаки
Критерии клинической диагностики диспластического невуса
 |
Клинические подтипы
 |  |  |
| по типу яичницы | мишеневидный | лентигинозный |
 |  |  |
| подобный себорейному кератозу | эритематозный | меланома-подобный |
Течение и прогноз
Диспластические невусы, как правило, начинают появляться позже, чем приобретенные меланоцитарные невусы, незадолго до начала полового созревания, и продолжают появляться на протяжении многих лет, до самой старости. Для них нехарактерна инволюция (по крайней мере, они подвергаются ей гораздо реже, чем приобретенные невусы). В отличие от диспластического невуса приобретенные меланоцитарные невусы никогда не появляются у пожилых, а те, которые есть, в пожилом возрасте исчезают.
Хотя большинство очагов остаются стабильными или развиваются в доброкачественный дермальный меланоцитарный невус, атипичный невус является одним из наиболее важных предшественников злокачественной меланомы кожи. Пациенты с синдромом семейных или атипичных спорадических невусов имеют повышенный риск развития меланомы. Анатомическая ассоциация с диспластическими невусами наблюдалась у 8-35% пациентов со спорадической меланомой, примерно у 70% пациентов с семейной меланомой и более чем у 90% лиц с синдромом семейного атипичного невуса и меланомы.
В США риск развития меланомы в течение жизни оценивается в 0, 8% для населения. У пациентов с атипичным невусом риск меланомы значительно возрастает и достигает 6% или даже 10-15%, если она присутствует в семейном анамнезе. Риск меланомы возрастает с увеличением числа невусов, увеличением атипичных характеристик и при наличии диспластического невуса или меланомы в семейном анамнезе. Меланома у пациентов с диспластическим невусом может возникать либо de novo (на нормальной коже), либо в пределах ранее существовавшего невуса, чаще всего в возрасте старше 30 лет.
В клиническом установлении диагноза помогают дерматоскопия или эпилюминесцентная микроскопия. Исследование под лампой Вуда акцентирует эпидермальную гиперпигментацию очага. Гистологическое исследование подтверждает диагноз.
Дерматоскопия
Гистологическое исследование
Эпидермис атрофичен и обычно содержит большое количество меланина.В базальных отделах эпидермиса определяется пролиферация атипичных меланоцитов с длинными отростками, часто принимающих веретеновидную форму, с вакуолизированной цитоплазмой и гиперхромными ядрами с выраженным полиморфизмом. При прогрессировании заболевания атипичные меланоциты группируются в гнезда. Встречаются многоядерные меланоциты.В субэпидермальных отделах дермы обнаруживают меланофаги, дистрофические изменения коллагена, иногда воспалительный инфильтрат из лимфоцитов и плазматических клеток.
Диспластический меланоцитарный невус дифференцируют с:
Общие терапевтические рекомендации
Лечение зависит от числа невусов наличия меланомы кожи в анамнезе и семейного анамнеза (наличие у родственников атипичного невуса и меланомы кожи)
Рекомендуемые методы лечения
К очагам, которые требуют эксцизии, относятся:
Полная хирургическая эксцизия является лечением выбора. Достаточно начальных границ шириной 5 мм. Если очаг атипичный или переходит на границы, необходима эксцизия с чистыми границами. При выраженных атипичных признаках рекомендуется повторная эксцизия с границами 5—10 мм. За эксцизией должно всегда следовать гистологическое исследование, чтобы исключить злокачественность.
Следует избегать лазеров, электрохирургии, криотерапии и других вариантов лечения, в результате которых происходит физическая деструкция очага, поскольку эти методы не позволяют провести гистологическое исследование очага.
Пролиферация атипичных меланоцитов что это
Диспластические невусы в настоящее время привлекают внимание исследователей в связи с их возможной трансформацией в меланому. Диспластические невусы могут быть множественными и единичными, наследственными и спорадическими.
В 1978 году Кларк с соавторами впервые описали множественные наследственные невусы, являющиеся предшественниками меланомы и обозначили эту ситуацию как «В-К моль синдром». Гистологически эти образования, которые в дальнейшем стали называться диспластическими невусами, представляли собой атипическую меланоцитарную гиперплазию, лимфоидную инфильтрацию, нежную фиброплазию и новообразованные кровеносные сосуды.
В 1980 году Элдер с соавтрами описали подобные невусы у больных ненаследственной меланомой и показали, что диспластический невусный синдром, как и наследственный «В-К-моль синдром» является фактором риска развития меланомы кожи.
При гистологическом исследовании диспластических невусов авторы обнаружили 2 типа нарушения роста внутриэпидермальных меланоцитов, наиболее частый тип – лентигинозная меланоцитарная дисплазия (ЛМД) – наблюдался во всех диспластических образованиях и напоминал изменения, происходящие в lentigo simplex. Второй тип нарушения роста – эпителиоидно-клеточная меланоцитарная дисплазия – был найден в 2х образованиях в дополнение к лентигинозной меланоцитарной дисплазии и напоминал классическую поверхностно-распространяющуюся меланому.
В 1982 году профессор МНИОИ им. П.А.Герцена З.В. Гольберт впервые выделила 3 степени развития лентигинозной меланоцитарной дисплазии (ЛМД). При 1 степени отмечалось увеличение числа меланоцитов в базальном слое эпидермиса и некоторая их атипия. При 2 степени имелись более выраженная пролиферация меланоцитов, местами полностью замещающих базальный ряд кератиноцитов, и нарастание признаков их анаплазии. 3-я степень ЛМД, при которой имеется тенденция к врастанию меланоцитов в выше расположенные слои эпидермиса и вглубь, в сосочковый слой дермы, приближается к картине меланомы in-situ.
Возможное развитие меланомы на фоне невуса отмечали многие авторы. Н.Н. Трапезников в своей монографии 1976 года приводит данные зарубежных авторов, которые в 1971 – 1973 годах отмечали в пограничных невусах скопления патологически измененных меланоцитов. Н.Н. Трапезников с соавторами также полагали, что пограничные невусы могут озлокачествляться, в связи с чем требуют наблюдения. Однако авторы отнесли к признакам озлокачествления невуса такие симптомы, как мокнутье, кровоточивость. Эти признаки характерны не для невуса, а для уже развившейся меланомы в фазе горизонтального роста. Авторы явно недооценили открытия Кларком в 1969 году поверхностно-распространяющейся меланомы, которая проходит длительную фазу горизонтального роста под маской невуса. Экзофитный рост образования, который авторы считают признаком озлокачествления невуса и связывают его с травмой – свидетельствует о переходе уже развившейся меланомы из горизонтальной фазы роста в вертикальную.
Основным фактором прогноза меланомы в настоящее время считается толщина опухоли, определяемая в миллиметрах при гистологическом исследовании. Хороший прогноз относится к опухолям толщиной 1 мм и менее. Такая опухоль называется «тонкой меланомой» и клинически выглядят как гладкое пигментное пятно, или слегка возвышающееся пигментное образование. Экзофитный рост свидетельствует о том, что толщина опухоли увеличивается и обозначает плохой прогноз.
Диспластические невусы могут быть малыми – до 0,3 см, средними 0,4 – 0,8 см и крупными 0,9 – 1,5 см, они представляют собой пигментные пятна или слегка возвышающиеся образования рыжеватого или коричневого цвета. В отличие от обычных (пограничных) невусов, которые обнаруживаются у детей, диспластические невусы появляются в подростковом возрасте и в дальнейшей жизни до глубокой старости. Наши наблюдения показали, что диспластические невусы могут быть как лентигинозными, так и смешанными, но во внутридермальные они не превращаются и не фиброзируются, как это происходит с пограничными невусами у детей.
Диспластические невусы являются доброкачественными образованиями, они длительно существуют без каких-либо изменений или регрессируют, однако в отдельных случаях могут прогрессировать с переходом в меланому. О прогрессировании диспластического невуса (дисплазия 2 – 3 степени) могут свидетельствовать:
Диспластические невусы с дисплазией 1 степени клинически имеют правильную форму, равномерную окраску, ровные края. Однако основным признаком прогрессирующего диспластического невуса, как показали наши наблюдения, является изменение размеров, окраски или конфигурации невуса за последние 6-12 месяцев или 1-10 лет. Быстрый (в течение 6 – 12 месяцев) рост невуса, появившегося на здоровой коже после наступления полового созревания, является важным признаком прогрессирования, поэтому подобные невусы необходимо подвергать эксцизионной биопсии даже при отсутствии других клинических признаков. Должно настораживать появление синюшных или розоватых тонов в окраске невуса, которое может свидетельствовать о переходе невуса в меланому.
Клинически отличить прогрессирующий диспластический невус от меланомы in-situ не представляется возможным, так как озлокачествление происходит на клеточном уровне. Диагноз устанавливается только при гистологическом исследовании, при этом требуется высокая квалификация патоморфолога.
В Центральной поликлинике Литфонда мы в амбулаторных условиях с 2009 года производим иссечение (эксцизионную биопсию) диспластических невусов в целях профилактики меланомы. Эксцизионной биопсии подлежат малые и средние диспластические невусы с признаками прогрессирования. Пациентов с крупными прогрессирующими диспластическими невусами мы направляем в онкологический стационар, так как в этих случаях нельзя исключить поверхностно-распространяющуюся меланому в фазе горизонтального роста. При гистологическом исследовании этих образований, удаленных в онкологических стационарах обнаруживалась меланома, однако в двух случаях был установлен диагноз – пигментный невус. Приводим эти наблюдения.
Пациентка К. 63 лет обратилась в Центральную поликлинику Литфонда 06.11.15 по поводу пигментного пятна в области спины, которое заметила 5 лет назад, в последние 6 месяцев отмечает зуд в области пятна. При осмотре: в левой лопаточной области имеется пигментное пятно 2,0 х 1,8 см, неправильной формы, неоднородной окраски коричневых и темно-коричневых тонов, с участками синюшно-розового цвета у верхнего-наружного края. Пятно имеет неровные, « фестончатые» края (фото 1 и 2). Подмышечные лимфатичекие узлы не увеличены. Пациентка направлена к онкологу по месту жительств с подозрением на меланому. В Онкологическом диспансере №4 произведен соскоб образования для цитологического исследования, получены клетки меланомы. Больная направлена в Городскую клиническую больницу №5 для хирургического лечения. Осмотр в стационаре: на коже левой лопаточной области имеется образование 2,0 х 2,0 см, черно-коричневого цвета, с неровной поверхностью и неровными фестончатыми краями, без экзофитного компонента, с небольшой корочкой.
25.11.15 произведено иссечение образования, отступя от видимых границ 2,0 см. Гистологическое исследование №82986: в зоне пятна, в центре кожного лоскута картина эпителиоидной меланоцитарной дисплазии атипического характера, в одном из участков крайне подозрительная по переходу в меланому. Пациентка выписана из стационара с диагнозом «Пигментный невус кожи левой лопаточной области». Гистологический препарат был консультирован в МНИОИ им. П.А.Герцена к.м.н. Ягубовой Э.А., заключение: эпителиоидно-клеточная пигментная неизъязвленная лентиго-меланома in-situ на фоне смешанного диспластического невуса, с умеренной лимфоидно-плазмоклеточной инфильтрацией в основе. Удалено в пределах здоровых тканей.
В приведенном наблюдении у больной имелась яркая клиническая картина прогрессирующего диспластического невуса: неправильная форма, неровные «фестончатые» края, неоднородная окраска, возникновение пятна на здоровой коже 5 лет назад и дальнейший его рост. В связи с наличием участков розовато-синюшной окраски была заподозрена меланома кожи. При соскобе образования в Онкологическом диспансере №4, вероятно, именно на участке розовато-синюшной окраски были выявлены клетки меланомы. Однако, следует отметить, что мы встречали меланому in-situ при наличии пигментного пятна с относительно равномерной окраской. Несмотря на выявленную при гистологисеком исследовании внутриэпидермальную дисплазию меланоцитов, патоморфологом стационара не было дано заключение о наличии диспластического невуса, хотя для клинициста важно получить такую информацию. Меланоцитарная дисплазия 2 – 3 степени свидетельствует о высоком риске развития меланомы у данного больного. Следует отметить, что в последнее время некоторые зарубежные авторы также стали выделять 3 степени дисплазии меланоцитов: легкую, умеренную и тяжелую.
Данное наблюдение показало, что диагноз «меланома in-situ» вызывает затруднения у отечественных патоморфологов. Этим можно объяснить тот факт, что меланома in-situ в РФ диагностируется крайне редко, в то время как в США и Австралии – очень часто. По данным John W. Kelly, в Австралии за период с 1996 по 2000 год было выявлено 5117 меланом, при этом меланома in-situ установлена в 1711 случаях (33,4%). В 2007 году в США было зарегистрировано 59940 случаев инвазивной меланомы и 48290 случаев меланомы in-situ.
Приводим еще одно наблюдение, где при наличии типичной картины прогрессирующего диспластического невуса диагноз морфологически подтвержден не был. Больной П. 50-ти лет обратился к онкологу в Центральную поликлинику Литфонда 03.04.15 по поводу пигментного образования кожи спины, которое заметил 3 года назад. При осмотре: в левой лопаточной области имеется пятно черного цвета, 1,2 х 0,9 см, неправильной формы, с неровными краями, в центре – небольшое возвышение 0,2 см светло-коричневого цвета (фото 3). Пациент был направлен в Онкологическую больницу № 40 с подозрением на меланому. 13.04.15 произведено широкое иссечение образования. Гистологическое исследование – пограничный пигментный невус.
Учитывая клиническую картину, характерную для прогрессирующего диспластического невуса, мы, несмотря на отсутствие морфологического подтверждения, сообщили больному, что у него высокий риск развития меланомы. Через 1,5 года, 30.12.16. пациент сам обратился к онкологу в Центральную поликлинику Литфонда с жалобами на появление 1,5 месяца назад пигментного пятна на туловище. При осмотре – на спине слева, по задне-подмышечной линии имеется пятно 0,4 х 0,3 см, темно-коричневого, почти черного цвета. В Центральной поликлинике Литфонда 17.01.17. произведена эксцизионная биопсия образования, отступая от границ 0,5 см. Гистологическое исследование, проведенное в МНИОИ им. ПА.Герцена (Ягубова Э.А.) выявило смешанный пигментный невус с тяжелой (3 степени) меланоцитарной ленигинозной дисплазией, удаленный в пределах здоровых тканей. В основе – выраженная лимфоидно-плазмоклеточная инфильтрация.
Приведенные наблюдения показывают, что для своевременного выявления прогрессирующих диспластичеких невусов и меланомы in-situ необходимо повышать квалификацию отечественных патоморфологов. Считаем целесообразным организовать курсы повышения квалификации патоморфологов на базе МНИОИ им П.А.Герцена, это будет способствовать своевременному выявлению меланомы in-situ и снижению смертности от этой опасной опухоли кожи.
Сведения об авторах