Почему при климаксе бросает в жар и что делать

Патофизиология вегетативно-сосудистых пароксизмов (приливы) в период менопаузы у женщин и механизмы воздействия b-аланина. Новая клинико-фармакологическая концепция

Опубликовано в журнале:

«ГИНЕКОЛОГИЯ»; ТОМ 12; № 2; стр. 1-12.

Введение

Патофизиология приливов до сих пор не уточнена. Возможно, что недостаток эстрогенов в менопаузе так или иначе влияет на центр терморегуляции в головном мозге [2]. В репродуктивном возрасте женщины подавляющее количество эстрогенов синтезируется в яичниках, желтом теле и плаценте. Во время менопаузы уровни так называемых позитивных эстрогенов (например, 17-β-эстрадиола) постоянно падают, поэтому возрастает значение эстрогенов, синтезируемых в печени и надпочечниках. При наступлении менопаузы на фоне хронической надпочечниковой недостаточности появляются различные симптомы дезадаптации, в том числе и приливы. Применение синтетических эстрогенов может поддерживать уровни эстрогенов и в ряде случаев снижать интенсивность симптоматики приливов. В самом деле, метаанализ 24 исследований (более 3300 пациенток) указал на значительное уменьшение числа приливов и их интенсивности при использовании заместительной гормональной терапии (ЗГТ): относительный шанс (ОШ) 0,13; 95% доверительный интервал (ДИ) 0,07-0,23 [3]. Поэтому приливы являются наиболее распространенной причиной приема женщинами ЗГТ.

Хотя ЗГТ синтетическими эстрогенами приводит к уменьшению остроты и частоты приливов у 80-90% женщин, принимающих ЗГТ, некоторые пациентки не решаются на столь радикальное гормональное вмешательство [4]. Всем женщинам, страдающим раком молочной железы [5], яичников [6], матки [7], венозной тромбоэмболией [8] или имеющим семейную историю рака груди [5], следует категорически избегать применения эстрогеновых препаратов. Кроме того, не следует забывать, что эстроген-терапия имеет негативные последствия, такие как головная боль, избыточная задержка жидкости, болезненность молочных желез, маточные кровотечения [9].

Повышенный риск осложнений и серьезные побочные эффекты синтетических эстрогенов делают разработку альтернативных видов терапии приливов насущно необходимой [10]. Многочисленные исследования показывают возрастающую тенденцию не применять ЗГТ при умеренной симптоматике приливов. Все чаще используют эффективную модификацию диеты и образа жизни наряду с альтернативной фармакотерапией [11]. Шире применяют альтернативные фармакологические препараты: избирательные ингибиторы серотонина или норадреналина [12], габа-пентин (аналог ГАМК, используемый для лечения различных неврологических расстройств), вералиприд (антидопаминергик) [13] и клонидин (β-адреноблокатор). Некоторые нутриенты (токоферол [14]; омега-3-жирные кислоты [15], соевые изофлавоны/генистеин [16, 17]) также уменьшают симптоматику приливов. Альтернативные методы фармакотерапии, например селективные ингибиторы серотонина, снижают частоту и тяжесть приливов на 19-60% [18]. Габапентин показал снижение частоты и тяжести приливов на 20-30% по сравнению с плацебо [19].

Лечение приливов препаратом Клималанин производства компании «Бушара Рекордати» на основе β-аланина является альтернативным ЗГТ. Требованием времени остается поиск негормональных, но высокоэффективных фармакологических средств для патогенетического лечения приливов. Представляем систематический анализ [1] патофизиологии приливов [2] и молекулярных ролей препарата Клималанин, имеющих значение для терапии приливов.

Систематический анализ патофизиологии приливов и механизмов воздействия β-аланина

Наиболее разработанными являются три подхода к патофизиологическому объяснению приливов: вегетативный, абстинентный и гормонально-нейротрансмиттерный. Эти подходы отображают многообразие социальных, психологических и эндокринных факторов, вносящих свой вклад в этиологию приливов. Фармакологическое действие Клималанина невозможно напрямую объяснить, используя вегетативный и абстинентный подходы. Однако действие Клималанина на купирование вегетативной и так называемой абстинентной симптоматики все же объяснимо с точки зрения гормонально-нейротрансмиттерного подхода.

Вегетативная дисфункция

Приливы как разновидность абстинентного синдрома

Приливы могут быть рассмотрены как проявление своеобразной «абстиненции» эстроген-чувствительных нейрональных систем, находившихся долгое время в условиях высокого содержания эстрогенов [23]. В самом деле, существует определенная схожесть в симптоматике менопаузы и симптоматике, связанной с абстинентным синдромом в случае болезней зависимости (курение, алкоголизм, наркомания). Например, симптомами абстиненции в случае каннабиноидов являются беспокойство, раздражительность, депрессия, приливы, ночной пот, инсомния и тремор [24, 25]. Многие из этих симптомов также соответствуют и вегето-сосудистой дистонии, и менопаузальной симптоматике.

Не менее чем у 20% пациенток с приливами использование ЗГТ не эффективно и не приводит к уменьшению симптоматики приливов. В контексте абстинентного подхода к объяснению этиологии приливов ЗГТ не будет эффективна, если в составе используемого эстрогенового препарата отсутствует именно та форма эстрогена, которая и вызвала химическую зависимость [25]. Фактом, подтверждающим применимость абстинентного подхода, является провокация приливов при использовании ЗГТ у пациенток с первичной аменореей. Несмотря на крайне низкое содержание эстрогенов у пациенток с различными формами первичной аменореи, у них никогда не бывает приливов. Они появляются только после назначения и отмены гормональной терапии. Удаление яичника у пременопаузальных женщин вызывает быстрое наступление приливов, в то время как женщины с первичной аменореей (гонадальный дисгенез), имеющие низкий уровень эндогенных эстрогенов, не испытывают приливов. Если, однако, женщина с гонадальным дисгенезом пройдет курс ЗГТ в течение нескольких месяцев, а затем прием эстрогенов будет резко прекращен, то приливы появятся [26].

Рассмотрение приливов как разновидности абстинентного синдрома имеет ряд важных последствий для терапии. Во-первых, регулярное и длительное использование пероральных контрацептивов в репродуктивном периоде повышает уровни эстрогеновых производных в крови значительно выше биологически приемлемых норм. В последующем, при наступлении менопаузы, у этой категории женщин может развиваться крайне тяжелая абстиненция, выраженная приливами с симптоматикой, типичной для абстинентного синдрома у больных наркоманией (жар, профузный пот, тремор, чувство полного бессилия после приступа). Во-вторых, инициацию и окончание курса ЗГТ не следует проводить резко. Возможно использование общих принципов лечения химической зависимости, таких как постепенное сокращение дозировки и увеличение интервалов между приемами препаратов. Это также касается и применения других пероральных эстрогеновых препаратов, таких как синтетические контрацептивы.

Гормонально- нейротрансмиттерные механизмы развития приливов

Рис. 1. Предполагаемые гормонально-нейрорегуляторные механизмы, задействованные в этиологии приливов.

Катехоламины и серотонин

Патофизиология приливов и кальцитониноподобный пептид

Кальцитониноподобный пептид широко распространен в центральной и периферической нервной системе, обладает отчетливым вазодилатационным эффектом. Основным источником пептида является место ветвления тройничного нерва, который отвечает за иннервацию кожи и сосудов верхней, средней и нижней части лица. При приливах, как известно, наблюдается внезапное покраснение всего лица за счет расширения сосудов. Прием эстрогенов увеличивает уровни кальцитониноподобного пептида и метионин-энкефалина [34, 35] именно в преоптической зоне гипоталамуса [36, 37]. Преоптическая зона располагается вблизи двух анастомозов сосудистых сплетений гипоталамуса. Нормальной терморегуляции соответствует достаточный кровоток через эти сплетения; при нарушении терморегуляции кровоток снижен. Результаты исследования 13 женщин с приливами и 13 здоровых (контроль) показали, что суточная экскреция кальцитониноподобного пептида с мочой была значительно выше у женщин с приливами. Повышенная экскреция пептида с мочой позволяет предположить, что именно этот пептид может являться специфическим медиатором вазодилатации при приливах [38]. Это предположение напрямую подтверждается исследованием 8 женщин с вазомоторными синдромами, у которых проводили круглосуточное мониторирование биохимических параметров крови. Уровни кальцитониноподобного пептида и нейропептида Y повышаются во время прилива (на 73 и 34% соответственно) [39]. Прием эстрогенов может способствовать нормализации базальных уровней кальцитониноподобного пептида [40]. Особенно важно, что кальцитониноподобный пептид взаимосвязан с энергетическим метаболизмом. На энергетический метаболизм также влияет и Клималанин (см. далее). В исследовании 45 женщин в менопаузе уровни кальцитониноподобного пептида коррелировали с уровнями инсулина [41]. Низкие уровни пептида нарушают вазодилатационный эффект инсулина [42]. Пептид стимулирует базальную секрецию инсулина и глюкагона [43].

Механизмы воздействия препарата Клималанин

Рис. 2. α-Аланин (слева) и β-аланин (справа).

β-Аланин используется для уменьшения мышечной утомляемости при повышенных физических нагрузках. При типичной разовой дозировке от 400 до 800 мг (или от 0,4-0,8 г) β-аланин в спортивной медицине принимают с интервалами до 8 ч в течение нескольких недель [44]. После 10-недельного приема β-аланина содержание дипептида карнозина увеличивается в среднем на 80% [45].

В организме β-аланин образуется в результате деградации дигидроурацила (метаболизм нуклеотидов) и карнозина. β-Аланин необходим для синтеза карнозина и пантотеновой кислоты. β-Аланин также является агонистом глициновых рецепторов головного мозга. Принятый непосредственно в момент приливов β-аланин противодействует резкому высвобождению гистамина и брадикинина из тучных клеток, способствующих быстрому расширению сосудов кожи и покраснению. При этом β-аланин не блокирует Н₁-рецепторы к гистамину и не обладает эффектами, присущими Н₁-гистаминоблокаторам, в том числе и побочными (сухость во рту, сонливость и т.д.). Противодействие высвобождению гистаминолибераторов происходит по пути прямого стабилизирующего действия β-аланина на мембраны тучных клеток.

Эти механизмы воздействия β-аланина рассматриваются более подробно ниже.

Рис. 3. Глициновые рецепторы действуют как лигандуправляемые ионные каналы. Связывание глицина (или β-аланина) рецептором увеличивает поток хлоридионов через плазматическую мембрану нейрона.

Большая плотность глициновых рецепторов обнаружена не только в структурах ствола, но и в коре больших полушарий, мозжечке, стриатуме, ядрах гипоталамуса. Основная масса глицина сосредоточена в спинном мозге, где аминокислота опосредует постсинаптическое торможение моторных нейронов. Поэтому глицин как препарат используется в неврологической практике для устранения повышенного мышечного тонуса и тремора. Генетически обусловленные дефекты глициновых рецепторов связаны с повышенным мышечным тонусом, акинезией и крайне обостренной реакцией на стимулы. С другой стороны, активация глициновых рецепторов оказывает седативное, транквилизирующее и антидепрессивное действие, усиливает действие противосудорожных препаратов, антидепрессантов, улучшает память и ассоциативные процессы. Особенно важно назначение глицина для смягчения абстинентного синдрома у алкоголиков, снятия симптоматики тремора. Представляет интерес тот факт, что глициновые рецепторы также взаимодействуют с генистеином, одним из активных компонентов соевых экстрактов. Как было отмечено ранее, соевые экстракты значительно способствуют ослаблению симптоматики приливов [16, 17].

Рис. 4. Предлагаемые механизмы терапевтического воздействия препарата Клималанин при приливах.

«Препарат Клималанин выпускают в таблетках по 400 мг, применяют внутрь по 1-2 таблетки в сутки. Доза может быть увеличена до 3 таблеток в сутки (1200 мг β-аланина). Длительность лечения составляет 5-10 дней, до исчезновения «приливов». При возобновлении симптомов следует провести повторный курс лечения. Клималанин может реализовывать быстрый и медленный ответы на прием препарата у пациентов. Начало реализации быстрого ответа исчисляется от нескольких до 15-30 мин. Быстрый ответ Клималанина опосредован прямым взаимодействием β-аланина на глициновые рецепторы преоптической области гипоталамуса, что приведет к торможению избыточной активности терморегуляторного центра. За счет накопления карнозина и пантотеновой кислоты в клетках, постепенной стабилизации энергетического метаболизма при длительном приеме β-аланина не исключено развитие накопительного защитного эффекта, предотвращающего приливы. Этот аспект может быть очень перспективным в плане дальнейшего изучения действия препарата. Энергетическая стабильность способствует увеличению резервов адаптации организма женщины к пониженному уровню эстрогенов. Именно поэтому препарат Клималанин может быть рекомендован женщинам с приливами в период менопаузы в качестве монотерапии, а также в составе комплексной терапии с эстрогенами для уменьшения дозы последних. Особенно следует подчеркнуть, что применение Клималанина у пациенток с генетической предрасположенностью к приливам (нуклеотидные полиморфизмы генов CYP1B1, CYP19, ERbeta и Eralpha) является высокоэффективным средством из разряда так называемой персонализированной медицины [58].

Заключение

Источник

Почему возникают приливы, как их предотвратить и лечить?

» data-image-caption=»» data-medium-file=»https://i1.wp.com/medcentr-diana-spb.ru/wp-content/uploads/2021/08/приливы.jpg?fit=450%2C300&ssl=1″ data-large-file=»https://i1.wp.com/medcentr-diana-spb.ru/wp-content/uploads/2021/08/приливы.jpg?fit=825%2C550&ssl=1″ />

Почему возникают приливы, как их предотвратить и лечить?

Приливы — это внезапные приступы жара, чаще всего связанные с менопаузой или перименопаузой. Эти два термина в основном совпадают по времени и обозначают период, в течение которого функции яичников постепенно угасают.

Перименопауза начинается за 4-5 лет до менопаузы или примерно в 45 лет. Менопауза наступает примерно в 50 лет и знаменует собой последнюю менструацию в жизни женщины. О том, что это полное прекращение менструального цикла, мы можем сделать вывод, если кровотечения не было в течение года.

Приливы поражают не только женщин в период менопаузы, но и мужчин. Приступы жара или внезапные тепловые волны очень неприятное явление, вызванное повышением температуры тела и расширением кровеносных сосудов кожи, которая становится более теплой и краснеет. Заканчивается прилив сильным потоотделением и временным понижением температуры. Они могут возникать от 20 до 30 раз в день.

Они длятся до 10 минут, в течение которых учащается сердцебиение и возникает одышка. После того как прилив проходит, у женщины одежда покрывается потом, который охлаждает тело и мешает нормальной повседневной жизни.

Менопаузальные волны

Приливы чаще всего связаны с перименопаузой или менопаузой, когда происходит внезапное падение эстрадиола — одного из трех эстрогенов, синтезирующихся в организме женщины.

До 45% женщин в ранней постменопаузе просыпаются каждую вторую ночь из-за приливов и потоотделения. Две трети из них заявили, что в результате они хронически недосыпают.

С этим связаны психические расстройства, которые разрушают качество жизни с помощью так называемого «эффекта домино». Волны ночных приступов жара и потоотделения приводят к бессоннице, которая вызывает раздражительность, беспокойство, депрессию, эмоциональную лабильность, страх старения и потерю привлекательности, и, наконец, падение энергии и либидо.

Интересное исследование, проведенное в США с участием 60 000 женщин в течение 10 лет, показало, что женщины, которые испытали приливы во время перименопаузы и менопаузы, менее подвержены сердечным и сердечно-сосудистым заболеваниям.

Продолжительность приливов

Продолжительность приступа жара определить сложно, у каждой женщины она индивидуальна. У некоторых людей приливы могут длиться очень короткое время и вскоре полностью прекратиться, в то время как у других они могут возникать всю оставшуюся жизнь. В любом случае чем дольше они возникают, тем слабее становятся.

Снижение уровня эстрадиола регистрируется в основном за один-два года до менопаузы (последний менструальный период в жизни, обычно около 50 лет) и продолжается в ранней постменопаузе. В постменопаузе, периоде после последней менструации, они возникают у 70-80% женщин этого возраста, а более чем у половины они продолжаются более 2–3 лет.

Способствовать появлению приливов могут многочисленные привычки или вещества, поэтому рекомендуется:

Приливы вне менопаузы

Помимо женщин в период менопаузы или перименопаузы приливы могут испытывать мужчины и женщины любого возраста. Приливы не считаются слишком негативным явлением и в большинстве случаев проходят вскоре после того, как мы обнаруживаем и предотвращаем причину их образования.

Кроме того, если вы не уверены, что вызывает приступ жара, рекомендуется держать под рукой записи в мобильном телефоне или блокноте / дневнике. Запишите, когда возник прилив, как долго он длился и что вы делали до того, как он наступил.

Вызвать приливы у людей без менопаузы могут:

Лечение приливов и их профилактика

Яичник — самая недолговечная железа внутренней секреции, и когда она перестает вырабатывать гормоны, ей следует найти замену.

Обычно используется комбинация природных эстрогенов (чаще всего эстрадиола) и прогестагенов.

В зависимости от возраста, заболеваний и желаний женщины согласовывается лечение, которое может быть:

Обычно оно длится до 5 лет, а при необходимости и дольше. Гормональное лечение имеет много преимуществ: оно уменьшает такие симптомы, как приливы и ночную потливость, бессонницу, головные боли, перепады настроения, помогает при сухой и тонкой коже, выпадении волос. Также оно оказывает защитное действие на нервную систему, сердце, сосуды, атрофические изменения женской репродуктивной системы, подавляет атеросклероз, остеопороз и снижает риск развития старческого слабоумия.

Физические упражнения и приливы

Регулярные упражнения также показали положительные результаты в уменьшении приливов, при этом желательна ежедневная физическая активность не менее 15 минут.

В спальне необходимо создать комфортные условия для сна и носить хлопчатобумажную и легкую одежду без синтетических материалов.

Натуральные средства для лечения приливов

Натуральные вещества также могут смягчить приливы. Вот некоторые из них:

Добавить комментарий Отменить ответ

Вы должны быть авторизованы, чтобы оставить комментарий.

Источник

Климакс: первые симптомы и возраст

Стаж работы 12 лет. Диплом о медицинском образовании: ДВС 1724848

Когда наступает климакс?

Представительницы прекрасного пола уверены, что климакс наступает после 50-ти и заблуждаются. Климакс – не единовременно происходящий процесс, он «растягивается» на годы.

У жительниц России норма наступления физиологического климакса – 46-55 лет, в мире – 48 лет. Климакс у женщин в разном возрасте протекает одинаково, тяжесть симптоматики зависит генетики, особенностей организма, состояния здоровья.

Симптомы и стадии климакса

Пременопауза

Начало: 40–45 лет, длится до десяти лет. Признаки пременопаузы:

Менопауза

Наступает в возрасте от 49 до 55 лет. На этом этапе зачать ребенка невозможно. Менопаузу характеризует:

Важно! Если приливы вызывают постоянный дискомфорт, идите к врачу.

Постменопауза

Третья стадия климакса — постменопауза — начинается около 55 лет и длится примерно шесть лет. Яичники полностью перестают функционировать. Симптомы постменопаузы:

Отдельно скажем о перименопаузе. Она начинается с пременопаузы и завершается через год после последней менструации.

Как показали исследования ученых Харьковского национального медицинского университета, одна из ведущих жалоб, с которой обращаются к гинекологу 20-30% женщин в перименопаузальном периоде — маточные кровотечения. Они занимают ведущее место среди причин госпитализации женщин в стационар. Чрезмерная кровопотеря создает опасность возникновения железодефицитной анемии, увеличивает риск развития онкологических заболеваний, служит причиной нарушения сексуальной жизни, снижает качество жизни.Частая причина маточных кровотечений в перименопаузальном периоде — полипы эндометрия. У женщин старших возрастных групп кровотечения могут возникать не только при доброкачественных изменениях слизистой оболочки матки, но и на фоне рака эндометрия. Пик частоты возникновения приходится на 55–65 лет.

Источник

Приливы в менопаузе: убедительная альтернатива гормонозаместительной терапии

Гормонозаместительная терапия при приливах имеет ряд противопоказаний. Для избежания рисков используют негормональные средства, в частности селективные ингибиторы обратного захвата серотонина и ингибиторы обратного захвата серотонина и норадреналина.

Приливы, по мнению пациенток и медицинских специалистов, являются наиболее характерным и неприятным климактерическим симптомом [1, 2]. В зависимости от степени тяжести, приливы в течение 5-7 лет могут отрицательно сказываться на качестве жизни женщин [3, 4].

Приливы, как вазомоторный симптом, сопровождаются повышенной сосудистой реактивностью и характеризуются первоначальным значительным расширением кровеносных сосудов и последующим их сужением. Патогенетические механизмы приливов до сих пор изучаются. Предположительно симптом является результатом нарушения механизма регулирования температуры в гипоталамусе из-за снижения уровня эстрогена после предварительной сенсибилизации к нему.

Первой линией терапии приливов сегодня являются гормонально-заместительные средства (ГЗТ), которые доказали свою эффективность и положительное влияние на качество жизни для многих женщин [5, 6]. Однако последние исследования, включая данные лаборатории «Инициатива по охране здоровья женщин» (Women’s Health Initiative, WHI) [7, 8] показывают небезопасность ГЗТ в отдельных случаях. Селективные модуляторы рецепторов эстрогена (СМРЭ), имеющие антиэстрогенное действие, такие как тамоксифен и ралоксифен, также могут вызывать приливы, особенно тяжелые у женщин, проходящих лечение от рака груди [9].

В связи с высокой необходимостью в негормональных средствах лечения вазомоторных симптомов, сегодня активно изучаются возможности применения нефармацевтических методов и препаратов из других групп. В частности, обзор литературы показывает, что лечение селективными ингибиторами обратного захвата серотонина (СИОЗС) или серотонина и норадреналина (СИОЗСН) снижает частоту и тяжесть приливов у женщин в менопаузе и постменопаузе. Исследования продемонстрировали высокую эффективность таких СИОЗС, как пароксетин, циталопрам и эсцитолапрам, а также СИОЗСН венлафаксина.

Две работы, «Приливы и ночная потливость при менопаузе: современное состояние вопроса» Д. Ф. Арчер и соавт. [10], и «Действительно ли СИОЗС и СИОЗСН снижают частоту и/или выраженность приливов в менопаузе» Криса Стаббса и соавт.[11] комплексно рассматривают особенности патогенеза вазомоторных симптомов, ограничения классической терапии и возможности применения других методов в качестве ее альтернативы.

Распространенность и общие характеристики приливов

Как отмечается в работе Криса Стаббса, приливы перименопаузе и менопаузе испытывают от 80% до 90% женщин. Арчер и соавт. также утверждают, что вазомоторные симптомы при климаксе регистрируются во всех регионах мира. Однако распространение симптомов и потребность в лечении значительно варьируются у женщин различного этнического происхождения и из различной культурной среды [12, 13]. Вазомоторные симптомы являются многомерным явлением и отражают сочетание наследственности, рациона питания, физических изменений, применения лекарственных средств, культурного влияния и индивидуальных ощущений и ожиданий. [13]

Приливы могут возникать в любое время суток, они бывают спонтанными или вызываются разнообразными распространенными факторами, такими как смущение, резкое изменение температуры окружающей среды, стресс, алкоголь, кофеин или любой теплый напиток. Приливы обычно начинаются с внезапного ощущения жара или тепла, часто сопровождаются потливостью, некоторым покраснением кожи и иногда ощущением сердцебиения. Длительность варьируется от 30 секунд до 60 минут, в среднем — от 3 до 4 минут [10].

У большинства женщин приливы продолжаются более 1 года и в среднем длятся около 4 лет. Некоторые женщины продолжают испытывать приливы в течение 20 и более лет после последней менструации [2]. Приливы могут мешать работе и повседневной деятельности, а также сну, вызывая последующую усталость, потерю концентрации и симптомы депрессии, что в совокупности мешает семейной жизни, а также нарушает сексуальную функцию и отношения между партнерами.

Механизмы возникновения приливов

Доктор Арчер и соавт. в своей работе рассматривают современную теорию патогенеза приливов.

Вазомоторные симптомы возникают в результате нарушения терморегуляторной функции, при котором обычные механизмы отвода тепла активируются ненадлежащим образом. Принято считать, что наиболее важной для терморегуляторного баланса областью головного мозга является преоптическая область гипоталамуса [14]. Внутренняя температура тела обычно поддерживается в пределах термонейтральной зоны. Когда температура тела превышает определенный предел, в преоптической зоне активируются афферентные пути, расширяющие сосуды и усиливающие потоотделение 16. Когда температура тела падает ниже определенного предела, происходит сокращение потока периферической крови и возникает дрожь [17]. Согласно существующей гипотезе, у женщин, имеющих вазомоторные симптомы, значительно сокращается термонейтральная зона, и афферентные пути активируются даже при незначительных изменениях внутренней температуры тела.

Наиболее эффективным способом лечения вазомоторных симптомов является терапия эстрогенами. Считается, что эстроген корректирует нарушение терморегуляторной функции, возникающее в результате колебания и снижения эндогенного эстрогена при переходе в менопаузу. Эстроген повышает предел потоотделения и расширяет термонейтральную зону [18].

Научные данные позволяют предполагать, что в патогенезе вазомоторных симптомов большую роль играют серотонин и норэпинефрин. Колебания уровня эстрогена изменяют уровень задействованных при нейропередаче норэпинефрина и/или серотонина, что приводит к неадекватному потоотделению и приливам, характерным для вазомоторных симптомов 21. Введение эстрадиола приводит к общему повышению синтеза и доступности норэпинефрина и серотонина, а также снижает количество, плотность или чувствительность рецепторов в экспериментальных моделях на животных. Доклинические исследования показали, что изменения в моноаминовой нейропередаче могут изменить пределы потоотделения и дрожи и сузить термонейтральную зону.

Гормонозаместительная терапия (ГЗТ)

Как отмечают авторы работы «Приливы и ночная потливость при менопаузе: современное состояние вопроса», гормональная терапия позволяет эффективно контролировать приливы и многие другие распространенные симптомы, вызванные менопаузой [22, 23]. Двойные слепые рандомизированные контролируемые исследования показывают, что ни один другой медицинский или альтернативный способ лечения не дает более значительного облегчения вазомоторных симптомов, чем ГЗТ. Эффект развивается в течение месяца, и в течение 3 месяцев терапия устраняет до 90% всех вазомоторных симптомов [24]. Обычной клинической практикой является корректировка дозы ГЗТ с целью достижения большего эффекта и минимизации побочных эффектов, таких как боль в молочных железах или маточное кровотечение.

При оральной ГЗТ повышается риск тромбоэмболии, но пока не выявлено, сопряжены ли с повышенным риском непероральные способы введения, такие как пластыри и гели. Тип прогестина также может оказывать влияние на риск [25]. Однако для тех пациенток, у которых присутствуют факторы риска (например, ожирение или тромбоэмболия в анамнезе), следует рассмотреть применение непероральной ГЗТ [6, 25].

Обширное исследование долгосрочной безопасности и эффективности так называемых «биоидентичных» или «натуральных» стероидных гормонов не проводилось, поэтому их следует избегать [6]. «Биоидентичные» гормоны местного изготовления во многих странах не подвергаются изучению фармацевтическими регулирующими органами, и производители могут уклоняться от необходимости проверять свою продукцию на предмет качества, безопасности и эффективности.

Селективные модуляторы рецепторов эстрогена

Селективные модуляторы рецепторов эстрогена (СМРЭ) имеют широкий спектр действия в качестве агонистов или антагонистов рецепторов эстрогена, в зависимости от уровня экспрессии протеинов корегуляторов, присутствующих в целевой ткани. Свойством всех последних СМРЭ как класса является неспособность подавлять вазомоторные симптомы, они даже могут усиливать их по сравнению с плацебо. По данным недавнего отчета, большее число пациентов лечившихся базедоксифеном (23%), испытывали приливы по сравнению с плацебо (6,6%). В большинстве случаев приливы были слабыми или умеренной тяжести и не приводили к прекращению исследования [26]. Эти результаты ограничивают использование СМРЭ пациентками с выраженными вазомоторными симптомами.

Базедоксифен обеспечивает большую защиту эндометрия по сравнению с другими СМРЭ. Это позволяет использовать этот препарат в паре с ККЭ во избежание негативного воздействия эстрогена на эндометрий и молочные железы, в то же время подавляя вазомоторные симптомы и поддерживая нормальное состояние влагалища и нормальную минеральную плотность костной ткани [27].

Негормональная терапия приливов

Несмотря на то, что заместительная гормональная терапия считается золотым стандартом лечения приливов, она связана с повышенным риском развития эстроген-зависимых патологий, включая рак груди, рак эндометрия, сердечно-сосудистые заболевания и тромбоэмболию, отмечает в своей работе доктор Стаббс [11].

Пациентки с приливами, которые либо не могут, либо не хотят принимать ГЗТ, обращаются к негормональным методам лечения. К негормональной терапии можно отнести нефармацевтические и фармацевтические средства.

Нефармацевтические методы лечения

Арчер и соавт. в своей работе резюмируют, что имеется мало сведений о том, что изменения в рационе питания, иглоукалывание или физические упражнения снижают приливы, однако они могут улучшить настроение и качество жизни. Регулярные физические нагрузки, снижение веса, устранение факторов, способствующих возникновению приливов (таких как кофеин или прямое воздействие тепла), могут помочь минимизировать приливы и их влияние [36]. Медитация, релаксация, управляемое дыхание и когнитивно-поведенческая терапия показывают многообещающие результаты в снижении приливов. Недавние данные первого уровня показывают, что терапия на основе техники внимательности может быть эффективным и хорошо переносимым средством от приливов [37].

Стаббс и соавт. подтверждают, что, несмотря на потенциальную эффективность, нефармацевтические методы могут быть не лучшим вариантом для женщин с тяжелыми приливами или тех, кто ищет немедленного облегчения.

Интересно, что применение плацебо при менопаузальных приливах имеет достаточно высокую субъективную эффективность. В работе Арчера и соавт. рассказывается о результатах различных исследований, согласно которым эффект плацебо составляет от 10 до 63% [35]. Однако исследования, в которых использовались амбулаторные датчики электропроводимости кожи для объективного измерения физиологических приливов, показывают, что в амбулаторных условиях женщины занижали истинное число приливов на 50% [38, 39]. Этот результат ставит под вопрос достоверность приливов по сообщениям пациентов в качестве показателя частоты физиологических приливов. Хотя субъективные приливы можно рассматривать как клинически более значимые, чем объективные приливы, в одном клиническом исследовании сообщалось об улучшении качества жизни, сна и снижении утомляемости только у женщин, у которых наблюдалось снижение объективных приливов минимум на 50% [40].

Фармацевтические негормональные методы терапии приливов

Многие женщины отказываются применять ГЗТ при приливах или имеют противопоказания к ГЗТ. Недостаточное понимание механизмов, лежащих в основе менопаузальных вазомоторных симптомов, ограничивает разработку новых направленных способов лечения. Существующие негормональные средства оказались на вооружении клиницистов благодаря случайным наблюдениям снижения выраженности приливов как «побочного» эффекта препарата, прописанного по другим показаниям.

Проспективные рандомизированные контролируемые исследования показали, что ряд препаратов превосходит плацебо в лечении вазомоторных симптомов. В целом, эти препараты снижают частоту и тяжесть приливов на 50–60%. Такая эффективность является приемлемой для большинства женщин, которые не хотят использовать гормоны. Для сравнения, стандартная доза эстрогена уменьшает приливы на 80–90% [10].

Как сообщают Стаббс и соавт., для лечения приливов были рассмотрены несколько неэстрогенных фармацевтических или рецептурных препаратов. К ним относятся клонидин, агонист альфа-адренорецепторов, противосудорожный габапентин, селективные ингибиторы обратного захвата серотонина (СИОЗС) и ингибиторы обратного захвата серотонина-норэпинефрина (ИОЗСН). Клонидин и габапентин продемонстрировали некоторую эффективность, однако каждый из них имеет серьезные побочные эффекты, которые могут сделать их непрактичными для многих женщин. Габапентин вызывает головокружение, сонливость, периферические отеки, потерю равновесия и суицидальные мысли. Побочные эффекты от клонидина аналогичны и включают головокружение, седацию, головную боль. СИОЗС и ИОЗСН продемонстрировали перспективность снижения как частоты, так и тяжести приливов без серьезных рисков, свойственных ГЗТ, или более серьезных побочных эффектов других изученных рецептурных лекарств.

Клиническая эффективность СИОЗС и CИОЗНС в терапии вазомоторных симптомов

В работе «Приливы и ночная потливость при менопаузе: современное состояние вопроса» Д. Ф. Арчер и соавт. приводят результаты недавних исследований применения СИОЗС, ИОЗНС и габапентина для снижения частоты и тяжести вазомоторных симптомов [41].

Препараты, влияющие на содержание серотонина и норэпинефрина в мозге, продемонстрировали умеренный эффект в отношении вазомоторных симптомов. Десвенлафаксин, который одобрен в Мексике и Таиланде для лечения вазомоторных симптомов в дозе 100 мг/сутки, рекомендуется титровать с постепенным повышением дозы для минимизации нежелательных явлений (тошноты, рвоты, головокружения) в первую неделю после начала терапии и с понижением дозы для минимизации симптомов отмены (тревожность, депрессия и резкая смена настроения).

Авторы работы «Действительно ли СИОЗС и СИОЗСН снижают частоту и/или выраженность приливов в менопаузе» Криса Стаббса приводят результаты нескольких масштабных обзоров:

В 2013 году Shams et al. опубликовали систематический обзор и метаанализ, оценивающий эффективность пяти СИОЗС – эсциталопрама, пароксетина, сертралина, циталопрама и флуоксетина – для уменьшения вазомоторных симптомов (приливов) у здоровых женщин в перименопаузе. Анализ 11 рандомизированных контролируемых испытаний (РКИ), включивших группу из 2069 женщин в возрасте от 36 до 76 лет, показал, что лечение СИОЗС привело к значительному снижению среднего количества ежедневных приливов в течение 4-8 недель с 10 в день до 9 по сравнению с плацебо. В этом исследовании эсцитолапрам был наиболее эффективным СИОЗС для снижения ежедневной частоты приливов. Исследователи пришли к выводу, что СИОЗС являются разумной заменой ГЗТ. [49]

В систематическом обзоре 2015 года, проведенном Хэндли и Уильямсом, было проанализировано 18 РКИ, изучавших эффективность СИОЗС/ИОЗСН по сравнению с плацебо. Участниками были здоровые женщины в возрасте от 27 до 78 лет, которые сообщали, что испытывали в среднем от 46 до 76 приливов в неделю. СИОЗС/СИОЗС уменьшали симптомы приливов на 65% по сравнению с плацебо. Потенциальными СИОЗС первой линии были пароксетин, пароксетин пролонгированного действия, циталопрам и эсциталопрам). Венлафаксин был идентифицирован как потенциальный ИОЗСН первой линии. Пароксетин пролонгированного действия продемонстрировал наибольшее статистически значимое снижение частоты приливов. Венлафаксин обеспечивал более быстрое облегчение симптомов, чем СИОЗС, но имел более высокую частоту побочных эффектов, в первую очередь тошноты и запоров. [50]

В 2015 году Североамериканское общество менопаузы (NAMS) опубликовало заявление о негормональном ведении вазомоторных симптомов, связанных с менопаузой [23]. Члены группы провели поиск в пяти базах данных статей с высоким уровнем доказательств (РКИ или систематические обзоры), посвященных негормональной терапии приливов. В одном из таких исследований сообщалось, что ИОЗСН венлафаксин в пролонгированной форме продемонстрировал эффективность в уменьшении вазомоторных симптомов, аналогичную низким дозам эстрадиола. После оценки доказательств группа NAMS пришла к выводу, что негормональные методы лечения являются подходящими средствами лечения приливов в менопаузе и постменопаузе.

Рекомендации NAMS включают следующие СИОЗС и СИОЗСН: соль пароксетина 7,5 мг/день; пароксетин или пароксетин замедленного действия 10-25 мг/день; эсциталопрам 10-20 мг/день; циталопрам 10-20 мг/день; десвенлафаксин 50-150 мг/день; и венлафаксин в пролонгированной форме 37,5–150 мг/день. Соль пароксетина доступна только в дозировке 7,5 мг и в настоящее время является единственным лекарством от приливов, одобренным FDA [23].

Женщины с раком груди в анамнезе, принимающие тамоксифен, должны избегать СИОЗС. Исследования показали, что некоторые СИОЗС подавляют активность фермента CYP2D6, что может привести к снижению терапевтических уровней тамоксифена. ИОЗСН венлафаксин и десвенлафаксин, по-видимому, практически не влияют на активность тамоксифена и должны рассматриваться в качестве терапии первой линии для этих пациентов. [11]

Вывод

Вазомоторные симптомы встречаются у всех женщин независимо от их культурной и этнической принадлежности и часто негативно влияют на качество жизни пациенток.

ГЗТ по-прежнему считается наиболее эффективным средством уменьшения приливов у женщин в менопаузе и постменопаузе. Однако опасения, что гормональная терапия может увеличить риск эстроген-зависимых патологий, привели к исследованиям возможности применения других средств для лечения этой патологии. Нефармацевтические методы и некоторые фармацевтический препараты, в частности группы СМРЭ, недостаточно убедительно демонстрируют свою эффективность.

СИОЗС и ИОЗСН снижают частоту и тяжесть вазомоторных симптомов, связанных с менопаузой, на 10–64%, в зависимости от исследования. Побочные эффекты от СИОЗС и СИОЗСН, включающие тошноту, запор и сухость во рту, не отличались серьезностью и часто исчезали в течение первой недели. [4, 23]

Из группы СИОЗС наибольшую активность проявляет эсциталопрам и пароксетин пролонгированного действия, из группы ИОЗСН – венлафаксин в пролонгированной форме.

Несмотря на то, что СИОЗС и ИОЗСН менее эффективны, чем ГЗТ, они существенно уменьшают частоту и выраженность приливов и могут быть рекомендованы женщинам, не готовым принять риски гормональной терапии. Для более детальной оценки преимуществ, безопасности и дозировок необходимы дополнительные плацебо-контролируемые исследования.

Литература:

Источник