нейтрофильно лимфоцитарный индекс снижен
Нейтрофильно-лимфоцитарный индекс как предиктор обнаружения рака предстательной железы при биопсии
Шатылко Т.В., Попков В.М., Королев А.Ю., Фомкин Р.Н., Полозов А.Б.
Простат-специфический антиген (PSA), известный также как человеческий калликреин-3, широко используется для ранней диагностики рака предстательной железы (РПЖ), стратификации онкологического риска и мониторирования эффективности проводимого лечения. Однако подъем уровня PSA может быть ассоциирован и с доброкачественными состояниями, такими как доброкачественная гиперплазия (ДГПЖ) предстательной железы и острый простатит, что делает диагностику РПЖ более сложной и требует дополнять лабораторный анализ на PSA другими диагностическими методами [1,2].
В различных ретроспективных и проспективных исследованиях активно изучалось соотношение между уровнями свободного и общего PSA в крови (с пороговыми значениями от 0,1 до 0,25, согласно разным источникам), которое якобы позволяет проводить дифференциальную диагностику между доброкачественными процессами и аденокарциномой, особенно в «серой зоне» (при значениях PSA от 4 до 10 нг/мл) [1,2,3]. Выделены биомаркеры, позволяющие прогнозировать вероятность обнаружения рака предстательной железы и его агрессивность, но для их обнаружения часто требуется количественный ПЦР-анализ или иммуногистохимическое исследование. Следовательно, сохраняется необходимость в изучении дополнительных биомаркеров, более простых и дешевых для применения в клинической практике.
С помощью результатов общего анализа периферической крови (ОАК) легко можно определить нейтрофильно-лимфоцитарный индекс (НЛИ). Было высказано предположение, что НЛИ не только является предиктором системного воспалительного ответа, но и предиктором агрессии и ответа на лечение для некоторых видов солидных опухолей, таких как РПЖ 6. Мужчины с повышенным уровнем PSA в сыворотке крови, но без диагноза РПЖ, имеют более высокий НЛИ по сравнению с теми, у кого PSA находится в пределах референсных значений, что говорит о том, что системное воспаление и/или активация иммунной системы в некоторой степени ассоциированы с повышением уровня PSA [7]. Изучалась потенциальная роль НЛИ при динамическом наблюдении за пациентами с распространенным РПЖ, например, при его кастрационно-рези-стентных формах и при назначении химиотерапии на основе таксанов. В то же время, результаты исследований, посвященных применению НЛИ в первичной диагностике РПЖ и прогнозированию биохимического рецидива при локализованном раке, остаются противоречивыми 10. В данном исследовании произведена оценка эффективности НЛИ как биомаркера у мужчин, подвергшихся трансректальной биопсии предстательной железы (ПЖ).
МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ
Проведен анализ результатов исследования 1075 пациентов мужского пола, обратившихся за медицинской помощью в клинику урологии Саратовского государственного медицинского университета в период 2014-2016 гг. Для всех пациентов были доступны результаты ОАК и анализа крови на PSA, включая соотношение общего и свободного PSA. Более глубокий анализ проведен на основании клинических данных 236 пациентов с уровнем PSA в «серой зоне», которым была выполнена трансректальная биопсия предстательной железы. Возраст указанных пациентов, НЛИ, уровень PSA и соотношение фракций представлены в таблице 1.
Таблица 1. Исходные характеристики пациентов
НЛИ подсчитывался исходя из данных ОАК, при этом материал для ОАК брали путем венепункции одновременно с забором материала для анализа на PSA. Биопсия предстательной железы выполнялась, как правило, в течение одного месяца после анализа. В некоторых случаях биопсия ПЖ не проводилась в связи с наличием у пациентов активной инфекции мочевыводящих путей или практической нецелесообразности исследования (например, у пожилых пациентов с бессимптомным течением заболевания и ожидаемой продолжительностью жизни менее 10 лет). Эти случаи в исследование не включались. Определялось пороговое значение НЛИ, а также чувствительность и специфичность с подсчетом площади под кривой (AUC) при анализе рабочей характеристики приемника (ROC-анализ), исходя из наличия или отсутствия РПЖ.
Анализ выполнялся с помощью U-теста Манна-Уитни и теста хи-квадрат. Порог статистической значимости (значение р) был установлен на 0,05.
Лейкоцитарная формула (с микроскопией мазка крови при выявлении патологических изменений)
Лейкоцитарная формула – процентное соотношение различных форм лейкоцитов в сыворотке крови и подсчет их числа в единице объема. При наличии атипичных форм клеток проводится исследование крови под микроскопом. В отличие от эритроцитов, популяция которых является однородной, лейкоциты делятся на 5 типов, отличающихся по внешнему виду и выполняемым функциям: нейтрофилы, лимфоциты, моноциты, эозинофилы, базофилы.
Cоотношение различных форм лейкоцитов в крови, дифференцированный подсчет лейкоцитов, лейкоцитограмма, лейкограмма, формула крови, подсчет лейкоцитарной формулы.
Синонимы английские
Leukocyte differential count, Peripheral differential, WBC differential.
Какой биоматериал можно использовать для исследования?
Венозную, капиллярную кровь.
Как правильно подготовиться к исследованию?
Общая информация об исследовании
Лейкоциты, как и другие клетки крови, образуются в костном мозге. Основная их функция – борьба с инфекцией, а также ответ на повреждение тканей.
В отличие от эритроцитов, популяция которых является однородной, лейкоциты делятся на 5 типов, отличающихся по внешнему виду и выполняемым функциям: нейтрофилы, лимфоциты, моноциты, эозинофилы, базофилы.
Лейкоциты образуются из стволовых клеток костного мозга. Они живут недолго, поэтому происходит их постоянное обновление. Продукция лейкоцитов в костном мозге возрастает в ответ на любое повреждение тканей, это часть нормального воспалительного ответа. Разные типы лейкоцитов имеют несколько разные функции, однако они способны к координированным взаимодействиям путем «общения» с использованием определенных веществ – цитокинов.
Долгое время лейкоцитарную формулу высчитывали вручную, однако современные анализаторы позволяют гораздо точнее проводить исследование в автоматическом режиме (врач смотрит 100-200 клеток, анализатор – несколько тысяч). Если анализатором определяются атипичные формы клеток либо выявляются значительные отклонения от референсных значений, то лейкоцитарная формула дополняется микроскопическим исследованием мазка крови, который позволяет диагностировать некоторые заболевания, такие как, например, инфекционный мононуклеоз, определить степень тяжести инфекционного процесса, описать тип выявленных атипичных клеток при лейкозе.
Нейтрофилы – наиболее многочисленные из лейкоцитов – первыми начинают бороться с инфекцией и первыми появляются в месте повреждения тканей. Нейтрофилы имеют ядро, разделенное на несколько сегментов, поэтому их еще называют сегментоядерными нейтрофилами или полиморфноядерными лейкоцитами. Эти названия, однако, относятся только к зрелым нейтрофилам. Созревающие формы (юные, палочкоядерные) содержат цельное ядро.
В очаге инфекции нейтрофилы окружают бактерии и ликвидируют их путем фагоцитоза.
Лимфоциты – одно из важнейших звеньев иммунной системы, они имеют большое значение в уничтожении вирусов и борьбе с хронической инфекцией. Существует два вида лимфоцитов – Т и В (в лейкоцитарной формуле подсчета видов лейкоцитов по отдельности нет). B-лимфоциты вырабатывают антитела – специальные белки, которые связываются с чужеродными белками (антигенами), находящимися на поверхности вирусов, бактерий, грибов, простейших. Окруженные антителами клетки, содержащие антигены, доступны для нейтрофилов и моноцитов, которые убивают их. Т-лимфоциты способны разрушать зараженные клетки и препятствовать распространению инфекции. Также они распознают и уничтожают раковые клетки.
Моноцитов в организме не очень много, однако они осуществляют крайне важную функцию. После непродолжительной циркуляции в кровяном русле (20-40 часов) они перемещаются в ткани, где превращаются в макрофаги. Макрофаги способны уничтожать клетки, так же как нейтрофилы, и держать на своей поверхности чужеродные белки, на которые реагируют лимфоциты. Они играют роль в поддержании воспаления при некоторых хронических воспалительных заболеваниях, таких как ревматоидный артрит.
Эозинофилов в крови содержится небольшое количество, они тоже способны к фагоцитозу, однако в основном играют другую роль – борются с паразитами, а также принимают активное участие в аллергических реакциях.
Базофилов в крови также немного. Они перемещаются в ткани, где превращаются в тучные клетки. Когда они активируются, из них выделяется гистамин, обусловливающий симптомы аллергии (зуд, жжение, покраснение).
Для чего используется исследование?
Когда назначается исследование?
Что означают результаты?
Лейкоцитарная формула обычно интерпретируется в зависимости от общего количества лейкоцитов. Если оно отклоняется от нормы, то ориентирование на процентное соотношение клеток в лейкоцитарной формуле может приводить к ошибочным заключениям. В этих ситуациях оценка производится на основании абсолютного количества каждого вида клеток (в литре – 10 12 /л – или микролитре – 10 9 /л). Увеличение или уменьшение количества какой-либо популяции клеток обозначается как «нейтрофилез» и «нейтропения», «лимфоцитоз» и «лимфопения», «моноцитоз» и «моноцитопения» и т. д.
Расшифровка лейкоцитарной формулы крови в анализе
Зачем нужна лейкоцитарная формула крови?
Лейкоцитарная формула представляет собой процентное соотношение лейкоцитов в сыворотке крови (эозинофилов, нейтрофилов, лимфоцитов, базофилов, моноцитов). Этот анализ позволяет определить текущее состояние иммунной системы, выявить воспалительные процессы в организме пациента и определить этиологию аллергии.
Известно, что лейкоциты защищают организм человека от опасных микроорганизмов. Одна из главных задач лейкоцитов — разрушение инородных частиц. Если в организме пациента происходит воспалительный процесс, он сразу же отражается на формуле лейкоцитов.
При изменении показателей лейкоцитов в крови необходимо определить, в какую сторону происходит отклонение. Данное исследование поможет быстрее найти проблему и поставить диагноз. Однако следует принять во внимание, что изменения в показателях крови без углубленной диагностики не являются характерным и конечным признаком для постановки диагноза.
Когда назначают анализ?
Клинический анализ крови с лейкоцитарной формулой показан пациентам с различными патологиями. Он позволяет оценить состояние здоровья человека при комплексной и своевременной диагностике заболеваний, в том числе протекающих в скрытой форме.
Показаниями к клиническому анализу крови с лейкоцитарной формулой являются:
Перед сдачей капиллярной крови рекомендуется не употреблять алкоголь в течение дня, не есть в течение 2–3 часов, не курить в течение 30 минут и избегать стрессов и чрезмерных физических нагрузок.
Что такое лейкоциты?
Лейкоциты — это клетки, которые в очень больших количествах содержатся в крови и почти во всех тканях. Их основная функция — защитная и иммунная. Однако они не смогли бы в полной мере выполнять эти функции, если бы не были разделены на несколько разновидностей внутри своей группы, каждая из которых играет свою особую роль.
Основных разновидностей лейкоцитов в крови пять. Они определяются в анализах в виде лейкоцитарной формулы, поэтому уровень лейкоцитов в крови оценивается не только в целом. Всегда подсчитывается еще и содержание этих клеток. К ним относятся:
У них разные функции, но они работают вместе, влияют друг на друга, передают информацию между собой и другое. Высокие или низкие лейкоциты в крови, принадлежащие к определенному типу, указывают на различные заболевания, поэтому определение их количества очень важно в медицинской практике.
Норма у беременных женщин
Количество белых кровяных
телец (*109)
Норма у женщин
Количество лейкоцитов (*109)
Норма у мужчин
Количество лейкоцитов (*109)
Норма у детей
Количество лейкоцитов (*109)
с пятого дня жизни
с десятого дня жизни до месяца
от года до пяти лет
Лейкоцитарная формула:
Нейтрофилы
Нейтрофилы происходят из красного костного мозга, они образуются из одной стволовой клетки, которая является предком всех форменных элементов крови. Однако стволовые клетки не сразу превращаются в нейтрофилы. Между этими двумя формами есть несколько стадий, несколько промежуточных форм.
Всего существует 6 разновидностей нейтрофилов:
Больше всего в крови последних. Они присутствуют в количестве 40–75 % от общего количества лейкоцитов. Значительно меньше количество палочковидных нейтрофилов, их может быть 1–6 %. Число молодых клеток не достигает 1 %.
Лимфоциты
Норма лимфоцитов составляет 20–40 % всех присутствующих в ней лейкоцитов. Большинство из них образуется в красном костном мозге. Некоторые лимфоциты рождаются в других органах иммунной системы, таких как тимус. В этом случае они происходят из лимфоидной ткани.
Моноциты
Моноциты — это клетки иммунной системы, которые одними из первых реагируют на проникновение агрессоров в организм. Если силы местного иммунитета не смогли сдержать атаку бактерий, грибков или вирусов, то именно моноциты первыми бросаются защищать здоровье.
Моноциты образуются в красном костном мозге и выделяются в кровь. Там они начинают активно функционировать, но это длится недолго, всего 2-3 дня. Затем, используя свою способность двигаться, они выходят за пределы сосудов через специальные небольшие поры между клетками и проникают в ткани. Там моноциты немного меняют свою структуру и превращаются в макрофаги — более эффективные фагоциты.
Эозинофилы
Эозинофилы — это небольшое количество лейкоцитов, которые содержатся в крови и тканях человека. Они являются незаменимым элементом, обуславливающим иммунитет.
Как и другие лейкоциты, они образуются из костного мозга, и их прародителем является одна стволовая клетка. Норма составляет 1–4 %.
В общей сложности эозинофилы живут около 12 дней, но не проводят все это время в кровотоке. После 3-4 дней созревания они попадают в кровоток и остаются там всего 6–12 часов. Затем они переходят в ткани и накапливаются в особенно больших количествах в легких, под слизистой оболочкой пищеварительного тракта, в коже.
Когда количество эозинофилов увеличивается, это состояние называется эозинофилия, а обратное изменение — эозинопения. Как правило, яркие сдвиги являются симптомами заболеваний, но некоторые физиологические колебания их количества возможны в пределах нормы. Например, увеличение и уменьшение эозинофилов может наблюдаться в зависимости от времени суток, ночью их обычно больше всего в крови.
Базофилы
Базофилы — это гранулоциты, которые распределяются в периферической крови. Они вырабатываются в костном мозге и высвобождаются в сыворотку крови, после чего оседают в тканях. Жизненный цикл базофила составляет около 7–12 дней. В норме относительное количество базофилов в крови не должно превышать 1 %.
Лейкоцитарная формула крови: расшифровка результатов
Повышение показателей
Повышение нейтрофилов в крови происходит во время инфекционных заболеваний и во время некоторых специфических состояний пациента. Например, при острых инфекционных заболеваниях, кандидозах, ревматизме, опухолевых процессах, отравлении свинцом или ртутью, во время сахарного диабета. Также на увеличение числа нейтрофилов могут влиять состояния, не связанные с заболеваниями, например: сильные физические нагрузки, стрессовые ситуации, перегрев или переохлаждение.
Увеличение количества лимфоцитов говорит о наличии инфекционного заболевания, патологии крови, отравлении свинцом или мышьяком. Некоторые лекарственные средства могу влиять на увеличение лимфоцитов.
Перенесенное инфекционное заболевание влияет на повышение моноцитов. Моноциты увеличиваются при аутоиммунных заболеваниях, при наличии онкологических заболеваний, во время отравления углеродом и фосфором.
Увеличение эозинофилов происходит в ответ на аллергические реакции, при приеме некоторых антибиотиков, лекарственных средств от туберкулеза и судорожных состояний. Также изменять показатели могут паразитарные инфекции, заболевания кожи и органов дыхания, острое течение инфекционного заболевания.
Базофилы в крови повышаются во время гриппа, ветряной оспы, при туберкулезе, при аллергических реакциях, язвенном колите из-за повышенной чувствительности к любой пище, а также увеличение может указывать на наличие раковых опухолей в организме.
Снижение показателей
При уменьшении числа нейтрофилов врач может предположить наличие у пациента инфекционного заболевания, повышенной чувствительности к лекарственным средствам, анемии и анафилактического шока.
Лимфоциты снижаются в условиях иммунодефицита, острых воспалительных процессов в организме, почечной недостаточности и системной красной волчанки.
Снижение моноцитов происходит во время онкогематологических заболеваний, гнойных инфекций и апластической анемии, применения определенных препаратов и в состоянии сильного шока.
На снижение эозинофилов влияет тяжелая гнойная инфекция и отравление тяжелыми металлами.
Беременность, сильный стресс и период овуляции могут быть естественной причиной снижения базофилов. Патологические причины включают инфекционные заболевания и синдром Кушинга.
Что значит сдвиг лейкоцитарной формулы влево и вправо?
Нейтрофилы формируют антибактериальную и противогрибковую защиту организма, и когда определенный микроб попадает в организм, количество нейтрофилов увеличивается. В этом случае изменяется не только их общее количество, но и количество отдельных форм этих клеток.
Цепочка нейтрофилов, расположенных по созреванию:
Юные — палочкоядерные — сегментоядерные.
Сдвиг формулы влево — это увеличение количества молодых клеток, а сдвиг вправо — это увеличение количества старых клеток.
Причины сдвига лейкоцитарной формулы
В медицинской практике чаще случается сдвиг влево. На это влияет наличие в организме острой бактериальной или грибковой инфекции. Костный мозг мобилизуется для защиты организма и начинает интенсивно вырабатывать нейтрофилы. Они начинают борьбу с инфекцией и погибают в процессе. На смену зрелым клеткам вырабатываются молодые. В определенный момент количество молодых клеток превышает число зрелых.
Повышение сегментоядерных нейтрофилов приводит к смещению лейкоцитарной формулы вправо. Это происходит не только на фоне увеличения, но еще чаще при уменьшении количества лейкоцитов. Этому способствуют длительные хронические инфекции, при которых запасы костного мозга истощаются и молодые формы клеток перестают формироваться. Отравление, облучение, химиотерапия и лучевая терапия, при которых также подавляется костный мозг, могут привести к правильному сдвигу.
Для предотвращения изменения числа лейкоцитов и изменений в лейкоцитарной формуле необходимо следить за своим здоровьем. Для поддержания работы иммунитета стоит заниматься спортом, соблюдать режим труда и отдыха, правильно питаться и избегать стрессовых ситуаций. Также не стоит забывать о прохождении планового осмотра у терапевта.
Изменение нейтрофильно-лимфоцитарного индекса в ответ на таргетную терапию при метастатическом почечноклеточном раке как прогностический фактор и биомаркер её эффективности
Актуальность
Повышение нейтрофильно-лимфоцитарного индекса (НЛИ) ассоциировано с неблагоприятными исходами при некоторых злокачественных опухолях.
Цель исследования
Изучить значение НЛИ перед началом и во время терапии метастатического почечноклеточного рака.
Дизайн, условия и участники исследования
Ретроспективный анализ 1199 пациентов из базы данных «International Metastatic Renal Cell Carcinoma Database Consortium» (когорта IMDC) и 4350 пациентов из 12 проспективных рандомизированных исследований (когорта валидации).
Проведённые вмешательства
Таргетная терапия по поводу метастатического почечноклеточного рака.
Определение результатов и статистический анализ
НЛИ изучался на исходном уровне и через 6 (± 2) недель. Ориентировочный анализ через 8 недель проводился для оценки прогностической ценности относительного изменения НЛИ в отношении общей выживаемости (ОВ), выживаемости без прогрессирования (ВБП) и частоты развития объективного ответа с помощью логистической регрессионной модели или модели Кокса, взвешенной по переменным в индексе IMDC и исходным значениям НЛИ.
Результаты и ограничения
Более высокий исходный НЛИ был ассоциирован с меньшей ОВ и ВБП (отношение рисков [ОР] при увеличении на 1 единицу логарифмически-трансформированного НЛИ = 1.69 [95%-ный доверительный интервал <ДИ>= 1.46–1.95] и 1.30 [95% ДИ = 1.15–1.48] соответственно). По сравнению с отсутствием изменений (референсная группа: от повышения менее чем на 25% до снижения менее чем на 25%), повышение НЛИ на 25-50% через 6 недель и более чем на 75% было ассоциировано с плохой ОВ (ОР = 1.55 [95% ДИ = 1.10–2.18] и 2.31 [95% ДИ = 1.64–3.25] соответственно), плохой ВБП (ОР = 1.46 [95% ДИ = 1.04–2.03] и 1.76 [95% ДИ = 1.23–2.52] соответственно) и снижением частоты развития объективного ответа (отношение вероятностей = 0.77 [95% ДИ = 0.37–1.63] и 0.24 [95% ДИ = 0.08–0.72] соответственно). И наоборот, снижение на 25–50% было ассоциировано с улучшением результатов. Результаты были подтверждены в когорте валидации. Исследование ограничено своим ретроспективным дизайном.
Заключение
Ключевые слова: изменения, конверсия, почечноклеточный рак, прогноз, нейтрофильно-лимфоцитарный индекс, таргетная терапия.
Change in Neutrophil-to-lymphocyte Ratio in Response to Targeted Therapy for Metastatic Renal Cell Carcinoma as a Prognosticator and Biomarker of Efficacy
Arnoud J. Templeton†, Jennifer J. Knox†, Xun Lin, Ronit Simantov, Wanling Xie, Nicola Lawrence, Reuben Broom, André P. Fay, Brian Rini, Frede Donskov, Georg A. Bjarnason, Martin Smoragiewicz, Christian Kollmannsberger, Ravindran Kanesvaran, Nimira Alimohamed, Thomas Hermanns, J. Connor Wells, Eitan Amir, Toni K. Choueiri†, Daniel Y.C. Heng
European Urology, August 2016, Volume 70, Issue 2, Pages 358–364
Keywords: Change, Conversion, Renal cell carcinoma, Prognosis, Neutrophil-to-lymphocyte ratio, Targeted therapy
Автор перевода: Шатылко Тарас Валерьевич
Нейтрофильно лимфоцитарный индекс снижен
ФГБУ «Федеральный Центр травматологии, ортопедии и эндопротезирования» Минздрава России, Чебоксары, Россия
ФГБОУ ВО «Первый Санкт-Петербургский государственный медицинский университет им. академика И.П. Павлова» Минздрава России, Санкт-Петербург, Россия; Санкт-Петербургское ГБУЗ «Городская многопрофильная больница №2», Санкт-Петербург, Россия
СПБ ГБУЗ «Городская многопрофильная больница №2», Санкт-Петербург, Россия
АНО НИЦ «Санкт-Петербургский институт биорегуляции и геронтологии», Санкт-Петербург, Россия
АНО НИЦ «Санкт-Петербургский институт биорегуляции и геронтологии», Санкт-Петербург, Россия
Роль гематологических индексов в прогнозировании исходов у больных с острым коронарным синдромом
Журнал: Лабораторная служба. 2018;7(2): 49-55
Борисова Л. В., Пушкин А. С., Ким С. В., Арутюнян А. В., Козина Л. С. Роль гематологических индексов в прогнозировании исходов у больных с острым коронарным синдромом. Лабораторная служба. 2018;7(2):49-55. https://doi.org/10.17116/labs20187249-55
ФГБУ «Федеральный Центр травматологии, ортопедии и эндопротезирования» Минздрава России, Чебоксары, Россия
В большинстве случаев острый коронарный синдром (ОКС) развивается в результате поражения коронарных сосудов атеросклерозом. В основе атеросклероза лежат местное воспаление стенки сосуда и нарушение в липидном обмене. Пациенты, перенесшие ОКС, имеют риск развития сердечно-сосудистых осложнений, вплоть до наступления смерти как в раннем периоде после проведения лечения, так и в отдаленном. На данный момент существует ряд шкал для оценки степени риска развития осложнений. Выявление лиц с высоким риском развития сердечно-сосудистых осложнений после перенесенного ОКС позволяет определить тактику лечения и тем самым снизить смертность данной группы пациентов. За последнее десятилетие проявился большой интерес к гематологическим показателям в качестве маркеров для оценки тяжести поражения коронарных сосудов и стратификации риска сердечно-сосудистых событий у больных ОКС. В данном обзоре литературы рассматривается роль гематологических показателей в патогенезе атеросклероза, а также прогностическая значимость таких гематологических расчетных показателей, как нейтрофильно-лимфоцитарное отношение (NLR), средний объем тромбоцитов (MCV), ширина распределения тромбоцитов по объему (PDW) и тромбоцитарно-лимфоцитарное отношение (PLR) в развитии осложнений у данной группы пациентов.
ФГБУ «Федеральный Центр травматологии, ортопедии и эндопротезирования» Минздрава России, Чебоксары, Россия
ФГБОУ ВО «Первый Санкт-Петербургский государственный медицинский университет им. академика И.П. Павлова» Минздрава России, Санкт-Петербург, Россия; Санкт-Петербургское ГБУЗ «Городская многопрофильная больница №2», Санкт-Петербург, Россия
СПБ ГБУЗ «Городская многопрофильная больница №2», Санкт-Петербург, Россия
АНО НИЦ «Санкт-Петербургский институт биорегуляции и геронтологии», Санкт-Петербург, Россия
АНО НИЦ «Санкт-Петербургский институт биорегуляции и геронтологии», Санкт-Петербург, Россия
Несмотря на достижения в области диагностики и лечения больных с ишемической болезнью сердца (ИБС), частота развития сердечно-сосудистых осложнений остается достаточно большой. Пациенты, перенесшие острый коронарный синдром (ОКС), в том числе инфаркт миокарда (ИМ), имеют высокий риск развития повторных инфарктов, нарушений ритма, сердечной недостаточности, внезапной смерти. Хотя несовместимые с жизнью нарушения развиваются чаще в первые 24—48 ч, риск смерти в течение 1-го года после перенесенного ИМ остается высоким [1]. Поэтому считается, что возможность стратификации риска и определение факторов, которые могли бы прогнозировать степень и тяжесть заболевания, способствовали бы сокращению заболеваемости и смертности.
В основе развития ОКС лежит атеросклеротическое поражение коронарных сосудов, при этом ключевую роль отводят нарушению липидного обмена, приводящему к иммуновоспалительным процессам. Сосудистое воспаление является основным патогенетическим фактором, способствующим прогрессированию атеросклеротического процесса, от стадии формирования атеросклеротической бляшки до развития деструктивных изменений и образования тромба в просвете коронарной артерии [2]. В ряде исследований [3—5] было показано, что уровень маркеров воспаления в крови, таких как интерлейкин-6 (ИЛ-6), С-реактивный белок (СРБ), фактор некроза опухоли-α (ФНО-α) выше у больных с ОКС по сравнению со здоровыми лицами и пациентами со стабильной стенокардией. За последнее десятилетие проявился большой интерес к гематологическим показателям в качестве маркеров для оценки тяжести поражения коронарных сосудов и стратификации риска сердечно-сосудистых событий у больных ОКС [2, 7, 9]. Неудивительно, ведь сами циркулирующие клетки крови принимают непосредственное участие в воспалительных реакциях, патогенезе атеросклероза и его осложнениях. Исследование гематологических показателей, отражающих состояние клеток крови, является нетрудоемким и легкодоступным в повседневной клинической практике. Таким образом, использование новых маркеров для улучшения оценки степени риска пациентов с ОКС сверх существующих моделей (GRACE, TIMI, PURSUIT и др.) позволит снизить смертность и частоту повторных госпитализаций.
Нейтрофилы и лимфоциты, нейтрофильно-лимфоцитарный индекс
У больных с ОКС повышено количество лейкоцитов в крови, и уже этот факт является независимым прогностическим признаком смертности как в раннем, так и в отдаленном периодах [3, 7].
Нейтрофилы являются преобладающей популяцией лейкоцитов в периферической крови. Их численность равна 2,0—5,5·10 9 /л, что составляет 47—72% от общего числа клеток белой крови [8]. Роль нейтрофилов в патогенезе атеросклероза мало изучена в силу непродолжительности их жизни и большого разнообразия поверхностных антигенов. Однако в настоящее время накоплены данные об участии полиморфно-ядерных клеток в инициации атерогенеза, его развитии и тромбообразовании в коронарных сосудах [9, 10].
Высокая экспрессия молекул межклеточной адгезии ICAM-1 и VCAM-1 на клетках эндотелия в месте атеросклеротического повреждения способствует привлечению и миграции лейкоцитов (нейтрофилов и моноцитов) в субэндотелиальное пространство.
На начальных этапах образования атеросклероза нейтрофилы участвуют в привлечении и адгезии моноцитов в очаг воспаления благодаря увеличению концентрации хемокина MCP-1 (моноцитарный белок-хемоаттрактант), азуроцидина и альфа-дефензина. Именно азуроцидин обеспечивает миграцию и стойкую адгезию моноцитов к эндотелию [9]. Попавшие в очаг моноциты дифференцируются в макрофаги, которые захватывают модифицированные липопротеины и трансформируются в конечном итоге в ксантомные клетки, составляющие основу так называемых липидных полосок – начальной фазы атеросклеротического поражения сосуда (см. рисунок) 
Роль клеток крови в развитии атеросклероза. [11].
Помимо инициации атерогенеза и поддержания воспаления нейтрофилы также участвуют в тромбообразовании. Изучая клеточный состав коронарных тромбов у больных с инфарктом миокарда, A. Mangold и соавт. [12] в своей работе показали, что полиморфно-ядерные клетки вместе с тромбоцитами и фибрином являются основными компонентами тромба. Взаимодействие тромбоцитов с нейтрофилами приводит к активации у последних так называемых нейтрофильных внеклеточных ловушек, которые представляют собой сетеподобные структуры, состоящие из ДНК, гистонов и различных цитоплазматических белков, в том числе ферментов. Изначально данное явление было описано как новый механизм нейтрофилов, направленный на антимикробную защиту, и получило название «нетозис» [13]. Но позднее было обнаружено, что данный феномен присутствует и при других патологических состояниях, в частности при атеротромбозе. Нити ДНК-сетей могут обеспечить основу для адгезии и последующей контактной активации калликреин-кининовой системы и факторов системы свертывания крови, что в итоге приведет к тромбообразованию (см. рисунок). Молекулы межклеточной адгезии ICAM-1 и VCAM-1 на клетках эндотелия способствуют привлечению и миграции нейтрофилов и моноцитов в субэндотелиальное пространство. Увеличение секреции нейтрофилами MCP-1 и азуроцидина обусловливает стойкую адгезию моноцитов и их миграцию в субэндотелий. Макрофаги фагоцитируют окисленные липопротеины и презентируют их Т-лимфоцитам, вызывая активацию и пролиферацию последних. Взаимодействие тромбоцитов с нейтрофилами приводит к активации у последних «нейтрофильных внеклеточных ловушек», обеспечивающих основу для адгезии и последующей контактной активации калликреин-кининовой системы и факторов системы свертывания крови, приводя, в конечном итоге, к запуску тромбообразования [9].
Атеросклероз — это воспалительный процесс, связанный с нарушением липидного обмена, в котором важную роль играют не только компоненты врожденного иммунитета (макрофаги, нейтрофилы, дендритные клетки), но и адаптивного — лимфоциты. Данная популяция лейкоцитов является второй по численности и составляет 1,2—3,0·10 9 /л, или 19—37% от общего числа [8].
Дендритные клетки и макрофаги фагоцитируют окисленные липопротеины, которые являются аутоантигенами, и презентируют их Т-лимфоцитам, вызывая активацию и пролиферацию последних. В свою очередь Т-лимфоциты оказывают модулирующее действие на активность макрофагов и участвуют в поддержании воспалительного процесса. Экспериментальные данные, полученные на моделях атеросклероза у животных, свидетельствуют о том, что Т-хелперы, продуцирующие интерлейкин-17 (ИЛ-17), оказывают провоспалительное и проатерогенное действие за счет синтеза ИЛ-17 и других цитокинов, стимулирующих Т-хелперы 1-го типа. Регуляторные Т-лимфоциты оказывают противовоспалительное и антиатерогенное действие за счет подавления эффекторных клеток иммунной системы путем секреции противовоспалительных цитокинов ТФР-β и ИЛ-10, а также посредством контактных механизмов и синтеза цитотоксических агентов [14].
В качестве предиктора неблагоприятных исходов у больных с ОКС наилучшую прогностическую способность показал расчетный показатель — нейтрофильно-лимфоцитарный индекс (NLR), который рассчитывается делением абсолютного количества нейтрофилов на абсолютное содержание лимфоцитов [15]. В одном из самых крупных исследований U. Tamhane и соавт. [6], включавшим 2833 пациентов с ОКС (см. таблицу), 
Основная характеристика пациентов, рассмотренных в обзоре исследований Примечание. Возраст: M±SD/Me (Q1; Q3)/ Nmin — Nmax; ИМ с ST — ИМ с подъемом сегмента ST; ИМ без ST — ИМ без подъема сегмента ST; НС — нестабильная стенокардия; ИБС — ишемическая болезнь сердца; СД — сахарный диабет; ГБ — гипертоническая болезнь; ГЛ/дисЛ — гиперлипидемия/дислипидемия. было показано, что внутрибольничная смертность, а также смертность в 6-месячном периоде была выше у пациентов с высоким NLR.
В литературе отмечаются противоречия, связанные с использованием NLR в качестве предиктора смертности у пациентов с ИМ без подъема сегмента ST. Так, в исследовании B. Azab и соавт. [16] внутрибольничная и 4-летняя смертность была выше в группе с высоким показателем данного индекса (NLR >4,7). В работе N. Misumida и соавт. [18] не обнаружено статистически значимой разницы по данным внутрибольничной смертности между больными с ИМ, не имевшими подъемов сегмента ST. Вместе с тем было отмечено, что в группе с высоким показателем данного индекса (>2,8) концентрация тропонина I была выше и чаще отмечено трехсосудистое поражение коронарного русла.
В результате оценки данного индекса по формам ИБС у больных, средний возраст которых составил 60±13 лет, в исследовании A. Zazula и соавт. [19] было показано, что NLR выше у пациентов с ИМ с подъемом сегмента ST и его среднее значение равнялось 6,9, в то время как у больных с ИМ без подъема сегмента ST индекс составил 4,8, а с нестабильной стенокардией — 3,6. В их работе был установлен и уровень клинически значимого порога («cut off») для диагностики ОКС. В другом исследовании [20] на более молодой выборке пациентов (38±4,9 года), нейтрофильно-лимфоцитарный индекс был выше у пациентов с ИМ без подъема сегмента ST, чем у пациентов с нестабильной стенокардией или ИМ c подъемом сегмента ST.
Наряду с прогностической ценностью в отношении неблагоприятных исходов ОКС применение NLR было исследовано для оценки тяжести поражения коронарных сосудов. H. Kaya и соавт. [21] установили, что показатель NLR был выше у лиц с атеросклерозом коронарных сосудов по сравнению со здоровыми людьми и имел корреляционную связь со шкалой Gensini (шкала оценки поражения коронарного русла на основе ангиографии). Оказалось, что NLR c уровнем «cut off» 2,5 (чувствительность 62% и специфичность 69%) может считаться независимым предиктором тяжести поражения коронарных сосудов. В похожем исследовании G. Zang и соавт. [22] была подтверждена прогностическая значимость данного показателя в отношении тяжести поражения сосудов, уровень «cut off» составил 2,4 с чувствительностью 63% и специфичностью 62,7% (см. таблицу).
В работе D. Zhou и соавт. [23] было показано, что индекс NLR был значительно выше у пациентов с высокими баллами, рассчитанными по шкалам GRACE и Gensini. Отмечено, что частота трехсосудистого поражения коронарного русла была выше в группе пациентов с высоким значением исследуемого индекса (N. Misumida и соавт. [18]). Сочетание NLR cо шкалой рисков GRACE статистически значимо улучшало прогностическую способность наступления отдаленных неблагоприятных сердечных событий у больных с ОКС по сравнению с использованием шкалы GRACE отдельно.
Моноциты
Моноциты являются третей по численности популяцией циркулирующих в крови клеток (3—11% от общего числа клеток крови) [8]. На ранней стадии процесса, захватывая окисленные липопротеины, они дифференцируются в пенистые клетки, формируя начальное поражение сосудистой стенки. Результаты исследований [11] с использованием меченых моноцитов продемонстрировали, что их количество в стенке аорты положительно коррелирует с площадью атеросклеротического поражения. Помимо участия в развитии атеросклеротической бляшки, моноциты принимают участие в процессах постинфарктного ремоделирования [24].
В исследовании N. Nozawa и соавт. [25] было показано, что количество циркулирующих моноцитов значимо повышено у больных с острым И.М. Однако имеются некоторые разногласия в литературе [7, 26] по поводу связи увеличения количества моноцитов и неблагоприятным исходом у больных с ОКС. Возможно, данные разногласия, усложняющие интерпретацию результатов, связаны с гетерогенностью популяции моноцитов и временем взятия материала для исследования [27, 28].
Вклад отдельных субпопуляций моноцитов в ишемическое поражение миокарда у людей впервые был продемонстрирован в исследовании H. Tsujoka и соавт. [27]. Показано, что у пациентов с острым ИМ наблюдалось повышение обеих популяций, но подъем различных подтипов моноцитов отличался по времени. Пик уровня клеток CD14 + CD16 – приходился на 3-й день после начала острого ИМ, тогда как подъем моноцитов CD14 + CD16 + наблюдался на 5-й день.
В развитии атеросклероза и его осложнений одну из ключевых ролей играют тромбоциты и тромбоцит-лейкоцитарные взаимодействия. Тромбоциты представляют собой небольшого размера дискообразной формы безъядерные фрагменты мегакариоцитарной цитоплазмы. В норме их содержание составляет 150—400·10 9 /л [31].
Активированные тромбоциты, выделяя провоспалительные цитокины CXCL4 и CCL5, способствуют привлечению лейкоцитов в очаг воспаления и их проникновению в интиму сосуда. Наряду с привлечением клеток в очаг тромбоциты образуют комплексы с нейтрофилами и моноцитами. В исследованиях in vivo было выявлено, что данные комплексы депонируются в местах атеросклеротического повреждения, что предполагает их участие в патогенезе [32]. Процесс взаимодействия лейкоцитов с тромбоцитами происходит за счет образования молекулярных связей между P-селектином (белок, содержащийся в α-гранулах тромбоцитов) и P-селектиновым гликопротеиновым лигандом (PSGL-1, CD162), который постоянно экспрессируется на поверхности лейкоцитов (см. рисунок). Нарушение тромбоцитарно-лейкоцитарных взаимодействий по причине недостаточности P-селектина из-за генетических нарушений или в результате блокировки его анти-Р-селектиновыми антителами снижало миграцию лейкоцитов в очаг воспаление и, как следствие, приводило к атерогенезу [9].
В исследовании CADILLAC (многоцентровое рандомизированное контролируемое исследование) [33], в котором были проанализированы данные 2082 пациентов с ИМ и первичным чрескожным вмешательством в течение 12 ч после наступления острого сердечного события, было показано, что более высокое количество тромбоцитов является независимым фактором риска повторного инфаркта в 30-дневном периоде и наступления смерти в отдаленном периоде — через 12 мес (см. таблицу).
Однако J. Cooke и соавт. [34] при проведении оценки тромбоцитарных индексов у здоровых людей и пациентов с заболеванием коронарных сосудов статистически значимых различий не наблюдали. В исследовании S. Murat и соавт. [35] для оценки тяжести поражения коронарных сосудов у пациентов с ОКС был предложен индекс среднего объема тромбоцитов (MPV). Показатель MPV связывают с функциональной активностью тромбоцитов. В результате активации дискоидная форма тромбоцитов меняется на сферическую, появляются псевдоподии, что ведет к увеличению их размеров и степени анизоцитоза. Считается, что большие тромбоциты метаболически и ферментативно более активны и поэтому имеют больший протромботический потенциал [36].
Еще одним тромбоцитарным показателем является «ширина распределения» тромбоцитов (PDW), которая характеризует степень анизоцитоза. В исследовании A. Bekler и соавт. [37] показана связь показателя PDW с тяжестью поражения коронарных сосудов, оцененных по шкале Gensini.
Высокую прогностическую способность в отношении 4-летней смертности больных с ИМ без подъема зубца ST продемонстрировал интересный расчетный показатель — PLR, который вычисляется путем деления количества тромбоцитов на абсолютное количество лимфоцитов [38]. Снижение лимфоцитов отражает влияние физиологического стресса на ишемию миокарда, которое, вероятно, происходит по причине выброса кортизола. Возрастание количества тромбоцитов указывает на прогрессию воспаления, тромбообразование и повышенную устойчивость к антиагрегантной терапии. Таким образом, увеличение PLR у больных с ОКС отражает вероятность наступления неблагоприятного исхода.
Заключение
В результате оценки приведенных данных литературы рассмотренные нами показатели обладают неплохим предсказательным потенциалом. Включение их в уже существующие модели оценки риска пациентов с ОКС (GRACE, TIMI, PURSUIT и др.) значимо повысит прогностическую способность этих систем. Однако остается еще много нерешенных вопросов: в частности, следует уточнить роль клеток крови в патогенезе атеросклероза и развитии ОКС. Понимание механизмов этих патологических состояний позволит не только применять полученные данные в диагностике, но и находить новые точки приложения действия лекарственных препаратов. Вопросом практического применения выделенных гематологических показателей является установление их клинически значимого порогового уровня, уточнение возрастных и гендерных различий, а также определение влияния уже использующихся на данный момент лекарственных препаратов в терапии больных с ОКС на изменение измеряемых показателей.
Авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов.