какие гормоны вырабатывает жировая ткань у женщины
Гормональная активность жировой ткани
В последние годы ученые выяснили, что производство гормонов — отнюдь не прерогатива специализированных эндокринных клеток и желез. Этим занимаются и другие клетки, у которых множество других задач. Их список растет год от года.
Синтез гормонов в лимфоцитах и клетках тимуса многие специалисты рассматривают как доказательство существования связи между эндокринной и иммунной системами. Но это еще и весьма показательная иллюстрация современного состояния эндокринологии: нельзя сказать, что некий гормон синтезируется там-то и делает то-то. Мест его синтеза может быть много, функций тоже, и часто они зависят именно от места образования гормона.
Эндокринная прослойка
Иногда скопление неспецифических гормонопроизводящих клеток образует полноценный эндокринный орган, и немаленький, такой, например, как жировая ткань. Впрочем, размеры его переменны, и в зависимости от них меняются спектр «жировых» гормонов и их активность.
Жир, доставляющий современному человеку столько неприятностей, на самом деле представляет собой ценнейшее эволюционное приобретение.
В 1960-е годы американский генетик Джеймс Нил сформулировал гипотезу «бережливых генов». Согласно этой гипотезе, для ранней истории человечества, да и не только для ранней, характерны периоды продолжительного голодания. Выживали те, кто в промежутках между голодными годами успевал отъедаться, чтобы потом было чем худеть. Поэтому эволюция отбирала аллели, которые способствовали быстрому набору веса, а также склоняли человека к малой подвижности — сидячий человек жир не растрясёт. (Генов, которые влияют на стиль поведения и развитие ожирения, известно уже несколько сотен.)
Но жизнь изменилась, и эти внутренние запасы нам теперь не впрок, а к болезни. Избыток жира вызывает тяжкий недуг — метаболический синдром: комбинацию ожирения, устойчивости к действию инсулина, повышенного артериального давления и хронического воспаления. Пациенту с метаболическим синдромом недолго ждать сердечно-сосудистых заболеваний, диабета второго типа и множества других недугов. И все это — результат действия жировой ткани как эндокринного органа.
Основные клетки жировой ткани, адипоциты, совсем не похожи на секреторные клетки. Однако они не только запасают жир, но и выделяют гормоны. Главный из них, адипонектин, предотвращает развитие атеросклероза и общих воспалительных процессов. Он влияет на прохождение сигнала от рецептора инсулина и тем самым препятствует возникновению инсулинрезистентности. Жирные кислоты в клетках мышц и печени под его действием окисляются быстрее, активных форм кислорода становится меньше, а диабет, если он уже есть, протекает легче. Более того, адипонектин регулирует работу самих адипоцитов.
Действие гормонов жировой ткани
Казалось бы, адипонектин незаменим при ожирении и может предотвратить развитие метаболического синдрома. Но, увы, чем сильнее разрастается жировая ткань, тем меньше гормона она производит.
Адипонектин присутствует в крови в виде тримеров и гексамеров. При ожирении тримеров становится больше, а гексамеров — меньше, хотя гексамеры гораздо лучше взаимодействуют с клеточными рецепторами. Да и само количество рецепторов при разрастании жировой ткани сокращается. Так что гормона не просто становится меньше, он еще и действует слабее, что, в свою очередь, способствует развитию ожирения. Получается порочный круг. Но его можно разорвать — похудеть килограммов на 12, не меньше, тогда количество рецепторов приходит в норму.
Еще один замечательный гормон жировой ткани — лептин. Как и адипокинетин, его синтезируют адипоциты. Лептин известен тем, что подавляет аппетит и ускоряет расщепление жирных кислот. Такого эффекта он достигает, взаимодействуя с определенными нейронами гипоталамуса, а уж дальше гипоталамус сам распоряжается.
При избыточной массе тела продукция лептина увеличивается в разы, а нейроны гипоталамуса снижают к нему чувствительность, и гормон бродит по крови несвязанный. Поэтому, хотя уровень лептина в сыворотке больных ожирением повышен, люди не худеют, поскольку гипоталамус его сигналы не воспринимает. Однако рецепторы к лептину есть и в других тканях, их чувствительность к гормону остается на прежнем уровне, и они охотно реагируют на его сигналы.
А лептин, между прочим, активирует симпатический отдел периферической нервной системы и повышает кровяное давление, стимулирует воспаление и способствует образованию тромбов, иными словами, вносит посильную лепту в развитие гипертонии и воспаления, свойственных метаболическому синдрому. Развитие воспаления и устойчивость к инсулину вызывает и еще один гормон адипоцитов, резистин.
Резистин представляет собой антагонист инсулина, под его действием клетки сердечной мышцы снижают потребление глюкозы и накапливают внутриклеточные жиры. А сами адипоциты под влиянием резистина синтезируют намного больше факторов воспаления: хемотаксического для макрофагов белка 1, интерлейкина-6 и фактора некроза опухоли-б (МСР-1, IL-6 и TNF-б). Чем больше резистина в сыворотке, тем выше систолическое давление, шире талия, больше риск развития сердечно-сосудистых заболеваний.
Справедливости ради надо отметить, что разрастающаяся жировая ткань стремится исправить вред, причиняемый ее гормонами. С этой целью адипоциты больных ожирением в избытке производят еще два гормона: висфатин и апелин. Правда, их синтез происходит и в других органах, в том числе в скелетных мышцах и печени. В принципе эти гормоны противостоят развитию метаболического синдрома.
Висфатин действует подобно инсулину (связывается с инсулиновым рецептором) и снижает уровень глюкозы в крови, а еще очень сложным образом активирует синтез адипонектина. Но безусловно полезным этот гормон назвать нельзя, поскольку висфатин стимулирует синтез сигналов воспаления.
Апелин подавляет секрецию инсулина, связываясь с рецепторами бета-клеток поджелудочной железы, понижает артериальное давление, стимулирует сокращение клеток сердечной мышцы. При уменьшении массы жировой ткани его содержание в крови снижается. К сожалению, апелин и висфатин не могут противостоять действию других адипоцитных гормонов.
Гормональная активность жировой ткани объясняет, почему избыточный вес приводит к таким серьезным последствиям.
Антицеллюлитный уход при гормональном целлюлите может заключаться в применении всех привычных процедур при включении в них эфирных масел.
Массаж и растирания, сауна и контрастный душ, ванны и антицеллюлитные препараты и даже аромалампа, ведь наш организм – это целостная система. И все это с добавлением следующих масел: Апельсина, Бергамота, Грейпфрута, Корицы, Мандарина в пропорции 5-10 капель на 1 ч.л. эмульгатора.
Эфирные масла для антицеллюлитного эффекта отличаются по своему воздействию. Если основная причина целлюлита неизвестна, то лучше использовать эфирные масла комплексно.
С накоплением жидкости в тканях борются: Грейпфрут, Лимон, Розмарин, Тимьян;
Стимулируют кровообращение и выводят токсины: Шалфей мускатный, Розмарин;
Балансируют гормоны: Шалфей мускатный, Герань, Лаванда, Роза.
Гормоны жировой ткани и их роль в формировании гормонального статуса и патогенезе метаболических нарушений у женщин
Полный текст:
Аннотация
Ключевые слова
Об авторе
кандидат медицинских наук, доцент кафедры акушерства и гинекологии имени С.Н. Давыдова,
ул. Кирочная, д. 41, Санкт-Петербург, 193015
Список литературы
1. Blüher M, Mantzoros CS. From leptin to other adipokinesin health and disease: facts and expectations at the beginning of the 21st century. Metabolism. 2015;64(1):131–45. doi: 10.1016/j.metabol.2014.10.016
2. Mitchell M, Armstrong DT, Robker RT, Norman RJ. Adipokines: implications for female fertility and obesity. Reproduction. 2005;130(5):583–597.
3. Schäffler A, Müller-Ladner U, Schölmerich J, Büchler C. Role of adipose tissue as an inflammatory organ in human diseases. Endocr Rev. 2006;27(5):449–67.
4. Smitka K, Marešová D. Adipose tissue as an endocrine organ: an update on pro-inflammatory and anti-inflammatory microenvironment. Prague Med Rep. 2015;116(2):87–111. doi: 10.14712/23362936.2015.49.
5. Galic S, Oakhill JS, Steinberg GR. Adipose tissue as an endocrine organ. Mol Cell Endocrinol. 2010;316(2):129–139.
6. Hausman GJ, Barb CR, Lents CA. Leptin and reproductive function. Biochimie. 2012;94(10):2075–2081.
7. McMillen JC, Edwards LJ, Duffield J, Muhlhausler BS. Regulation of leptin synthesis and secretion before birth: implications for the early programming of adult obesity. Reproduction. 2006;131(3):415–427.
8. Shimizu H, Oh IS, Okada S, Mori M. Leptin resistance and obesity. Endocr J. 2007;54(1):17–26.
9. Antuna-Puente B, Feve B, Fellahi S, Bastard JP. Adipokines: the missing link between insulin resistance and obesity. Diabetes Metab. 2008;34(1):2–11.
10. Blüher M. Adipose tissue dysfunction in obesity. Exp Clin Endocrinol Diabetes. 2009;117(6):241–250.
11. Ghantous CM, Azrak Z, Hanache S, Abou-Kheir W, Zeidan A. Differential role of leptin and adiponectin in cardiovascular system. Int J Endocrinol. 2015;2015:534320. doi: 10.1155/2015/534320
12. Hausman GJ, Barb CR. Adipose tissue and the reproductive axis: biological aspects. Endocr Dev. 2010;19:31–44.
13. Raucci R, Rusolo F, Sharma A, Colonna G, Castello G, Costantini S. Functional and structural features of adipokine family. Cytokine. 2013;61(1):1–14. doi: 10.1016.
14. Guerre-Millo M. Adiponectin: an update. Diabetes Metab. 2008;34(1):12–8.
15. Matsuzawa Y. Adiponectin: a key player in obesity related disorders. Curr Pharm Des. 2010;16(17):1896–1901.
16. Groth SW. Adiponectin and polycystic ovary syndrome. Biol Res Nurs. 2010;12(1):62–72. doi: 10.1177/1099800410371824
17. Aleidi S, Issa A, Bustanji H, Khalil M, Bustanji Y. Adiponectin serum levels correlate with insulin resistance in type 2 diabetic patients. Saudi Pharm J. 2015;23(3):250–256. doi: 10.1016/j.jsps.2014.11.011
18. Tilg H, Moschen AR. Role of adiponectin and PBEF/visfatin as regulators of inflammation: involvement in obesity-associated diseases. Clin Sci (Lond). 2008;114(4):275–288. doi: 10.1042/CS20070196
19. Spranger J, Kroke A, Möhlig M, Bergmann MM, Ristow M, Boeing H et al. Adiponectin and protection against type 2 diabetes mellitus. Lancet. 2003;361(9353):226–228.
20. Park SE, Park CY, Sweeney G. Biomarkers of insulin sensitivity and insulin resistance: Past, present and future. Crit Rev Clin Lab Sci. 2015;4:1–11.
21. Okamoto Y, Arita Y, Nishida M, Muraguchi M, Ouchi N, Takahashi M et al. An adipocyte-derived plasma protein, adiponectin, adheres to injured vascular walls. Horm Metab Res. 2000;32(2):47–50. doi: 10.1055/s‑2007–978586.
22. Orio F Jr, Palomba S, Cascella T, Milan G, Mioni R, Pagano C et al. Adiponectin levels in women with PCOS. J Clin Endocrinol Metab. 2003;88(6):2619–2623.
23. Toulis KA, Goulis DG, Farmakiotis D, Georgopoulos NA, Katsikis I, Tarlatzis BC et al. Adiponectin levels in women with polycystic ovary syndrome: a systematic review and a meta-analysis. Hum Reprod Update. 2009;15(3):297–307. doi: 10.1093/humupd/dmp006
24. Yokota T, Oritani K., TakahashiI, Ishikawa J, MatsuyamaA, Ouchi N et al. Adiponectin, a new member of the family of soluble defense collagens, negatively regulates the growth of myelomonocytic progenitors and the functions of macrophages. Blood. 2000;96(5):1723–1732.
25. Ouchi N, Kihara S, Arita Y, Okamoto Y, Maeda K, Kuriyama H et al. Adiponectin, an adipocyte-derived plasma protein, inhibits endothelial NF-κВ signaling through a cAMPdependent pathway. Circulation. 2000;102(11):1296–1301.
26. Wolf AM, Wolf D, Rumpold H, Enrich B, Tilg H. Adiponectin induces the anti-inflammatory cytokines IL-10 and IL-1RAin human leukocytes. Biochem Biophys Res Commun. 2004;323(2):630–635.
28. Fischer-Posovszky P, Wabitsch M, Hochberg Z. Endocrinology of adipose tissue — an update. Horm Metab Res. 2007;39(5):314–321.
29. Waki H, Tontonoz P. Endocrine functions of adipose tissue. Annu Rev Pathol. 2007;2:31–56.
30. Fonseca-Alaniz MH, Takada J, Alonso-Vale MI, Lima FB. Adipose tissue as an endocrine organ: from theory to practice. J Pediatr (Rio J). 2007;83(Suppl 5):S192–203.
31. Maury E, Brichard SM. Adipokine dysregulation, adipose tissue inflammation and metabolic syndrome. Mol Cell Endocrinol. 2010;314(1):1–16. doi: 10.1016/j.mce.2009.07.031
32. Bastard JP, Maachi M, Lagathu C, Kim MJ, Caron M, Vidal H et al. Recent advances in the relationship between obesity, inflammation, and insulin resistance. Eur Cytokine Netw. 2006;17 (1):4–12.
33. Heilbronn LK, Campbell LV. Adipose tissue macrophages, low grade inflammation and insulin resistance in human obesity. Curr Pharm Des. 2008;14(12):1225–1230.
34. Thomas S, Suresh S, Sudheesh M, Vijayakumar T. Association of insulin resistance with adipocytokine levels in patients with metabolic syndrome. ndian J Clin Biochem. 2015;30(2):155–160. doi: 10.1007/s12291–014–0423–7
35. Клебанова Е.М., Балаболкин М.И. Гормоны жировой ткани и их роль в патогенезе сахарного диабета 2‑го типа. Лечащий врач. 2010;11:27–33. [Klebanova EM, Balabolkin MI.
36. Hormones of adipose tissue and their role in the pathogenesis of type2 diabetes mellitus. Lechaschiy vrach = Physician. 2010;11:27–33. In Russian].
37. Coppack SW Pro-inflammatory cytokines and adipose tissue. Proc Nutr Soc. 2001;60 (3):349–356.
38. Axelsson J, Heimbürger O, Lindholm B, Stenvinkel P. Adipose tissue and its relation to inflammation: the role of adipokines. J Ren Nutr. 2005;15(1):131–136.
39. Calabrò P, Limongelli G, Pacileo G, Di Salvo G, Golino P, Calabrò R. The role of adiposity as a determinant of an inflammatory milieu. J Cardiovasc Med (Hagerstown). 2008;9(5):450–60.
40. Grant RW, Stephens JM. Fat in flames: Influence of cytokines and pattern recognition receptors on adipocyte lipolysis. Am J Physiol Endocrinol Metab. 2015: ajpendo.00053.2015. doi: 10.1152/ajpendo.00053.2015
41. Bastard JP, Jardel C. Elevated levels of interleukin 6 are reduced in serum and subcutaneous adipose tissue of obese women after weight loss. J Clin Endocrinol Metab. 2000;85 (9):3338–3342.
42. Tsai S, Clemente-Casares X, Revelo XS, Winer S, Winer DA. Are obesity-related insulin resistance and type 2 diabetes autoimmune diseases? Diabetes. 2015;64(6):1886–1897. doi: 10.2337/db14–1488
43. Havel PJ. Update on adipocyte hormones. Regulation of energy balance and carbohydrate/lipid metabolism. Diabetes. 2004;53(Suppl 1):S143–151.
44. Cianflone K, Xia Z, Chen LY. Critical review of acylationstimulating protein physiology in humans and rodens. Biochem Biophys Acta. 2003;1609(2):127–143.
45. Tanaka T, Nabescima Y. Nampt/PBEF/Visfatin: a new player in beta cell physiology and in metabolic diseases? Cell Metab. 2007;6(5):341–343.
46. Krzysik-Walker SM, Ocón-Grove OM, Maddineni SR, Hendricks GL. 3rd, Ramachandran R is visfatin an adipokine or myokine? Evidence for greater visfatin expression in skeletal muscle than visceral fat in chickens. Endocrinology. 2008;149 (4):1543–1550.
47. Sethi JK, Vidal-Puig A. Visfatin: the missing link between intra-abdominal obesity and diabetes? Trends Mol Med. 2005;11(8):344–347.
48. Araki S, Dobashi K, Kubo K, Kawagoe R, Yamamoto Y, Kawada Y et al. Plasma visfatin concentration as a surrogate marker for visceral fat accumulation in obese children. Obesity. 2008;16 (2):384–348. doi: 10.1038/oby.2007.54
49. Algasham AA, Barakat YA. Serum visfatin and its relation to insulin resistance and inflammation in type 2 diabetic patients with and without macroangiopathy. Saudi Med J. 2008;29(2):185–192.
50. Moschen AR, Kaser A, Enrich B, Mosheimer B, Theurl M, Niederegger H et al. Visfatin, an adipocytokine with proinflammatory and imminomodulating properties. J Immunol. 2007;178(3):1748–1758.
51. Hida K, Wada J, Eguchi J, Zhang H, Baba M, Seida A et al. Visceral adipose tissue-derived serine protease inhibitor: a unique insulin-sensitizing adipocytokine in obesity. Proc. Natl.
52. Acad. Sci. USA. 2005;102(30):10610–10615. doi: 10.1073/ pnas.0504703102
53. Blüher M. Vaspinin obesity and diabetes: pathophysiological and clinical significance. Endocrine. 2012;41(2):176–182. doi: 10.1007/s12020–011–9572–0
54. Youn BS, Klöting N, Kratzsch J, Lee N, Park JW, Song ES et al. Serum vaspin concentrations in human obesity and type 2 diabetes. Diabetes. 2008;57(2):372–377.
55. Körner A, Neef M, Friebe D, Erbs S, Kratzsch J, Dittrich K et al. Vaspin is related to gender, puberty and deteriorating insulin sensivity in children. Int J Obes. 2011;35(4):578–586. doi: 10.1038/ijo.2010.196
56. Klöting N, Berndt J, Kralisch S, Kovacs P, Fasshauer M, Schön MR et al. Vaspin gene expression in human adipose tissue: association with obesity and type 2 diabetes. Biochem Biophys Res Commun. 2006;339(1):430–436.
57. Li Q, Chen R, Moriya J, Yamakawa J, Sumino H, Kanda T et al. A novel adipocytokine, visceral adipose tissue-derived serine protease inhibitor (vaspin), and obesity. J Int Med Res. 2008;36 (4):625–629.
58. Boucher J, Masri B, Daviaud D, Gesta S, Guigné C, Mazzucotelli A et al. Apelin, a newly identified adipokine upregulated by insulin and obesity. Endocrinology. 2005;146 (4):1764–1771.
59. Tasci I, Dogru T, Naharci I, Erdem G, Yilmaz MI, Sonmez A et al. Plasma apelin is lower in patients with elevated LDL-cholesterol. Exp Clin Endocrinol Diabetes. 2007;115 (7):428–432.
60. Kidoya H, Ueno M, Yamada Y, Mochizuki N, Nakata M, Yano T et al. Spatial and temporal role of the apelin/APJsastem in the calibre size regulation of blood vessels during angiogenesis. EMBO J. 2008;27(3):522–534. doi: 10.1038/sj.emboj.7601982
61. García-Díaz D, Campión J, Milagro FI, Martínez JA. Adiposity dependent apelin gene expression: relationships with oxidative and inflammation markers. Mol Cell Biochem. 2007;305 (1–2):87–94.
62. de Souza Batista CM, Yang RZ, Lee MJ, Glynn NM, Yu DZ, Pray J et al. Omentin plasma level and gene expression and are decreased in obesity. Diabetes. 2007;56(6):1655–1661.
63. Yang RZ, Lee MJ, Hu H, Pray J, Wu HB, Hansen BC et al. Identification of omentin as a novel depot-specific adipokine in human adipose tissue: possible role in modulating insulin action. Am J Physiol Endocrinol Metab. 2006;290(6):E1253–1261.
64. Wurm S, Neumeier M, Weigert J, Schäffler A, Buechler C. Plasma levels of leptin, omentin, collagenous repeatcontaining sequence of 26‑kDa protein (COPS‑26) and adiponectin before and after oral glucose uptake in slim adults. Cardiovasc Diabetol. 2007;6:7. doi: 10.1186/1475–2840–6-7
65. Tan YL, Zheng XL, Tang CK. The protective functions of omentin in cardiovascular diseases. Clin Chim Acta. 2015; pii: S0009–8981(15)00282‑X. doi: 10.1016/j.cca.2015.05.019
66. Fietta P, Delsante G. Focus on adipokines. Theor Biol Forum. 2013;106(1–2):103–29.
67. Matsuzawa Y. The role of fat topology in the risk of disease. Int J Obes (Lond). 2008;32(Suppl 7):S83–92.
68. Klöting N, Blüher M. Adipocyte dysfunction, inflammation and metabolic syndrome. Rev Endocr Metab Disord. 2014;15 (4):277–287. doi: 10.1007/s11154–014–9301–0.
Для цитирования:
Ковалева Ю.В. Гормоны жировой ткани и их роль в формировании гормонального статуса и патогенезе метаболических нарушений у женщин. Артериальная гипертензия. 2015;21(4):356-370. https://doi.org/10.18705/1607-419X-2015-21-4-356-370
For citation:
Kovalyova Yu.V. Adipose tissue hormones and their role for female fertility and metabolic disorders. «Arterial’naya Gipertenziya» («Arterial Hypertension»). 2015;21(4):356-370. (In Russ.) https://doi.org/10.18705/1607-419X-2015-21-4-356-370
Половые гормоны и жировая ткань
Успехи фундаментальных наук последнего десятилетия позволили по-иному оценивать жировую ткань, играющую важную комплексную роль в организме. Большое значение имели открытия, посвященные изучению функции адипоцитов и фибробластов жировой ткани, в которых синтезируются гормоны, пептиды и другие биологически активные вещества, оказывающие на метаболизм и сердечно-сосудистую систему ауто-, пара- и эндокринные воздействия.
Ключевой вазоактивной субстанцией, продуцируемой фибробластами жировой ткани, является лептин − важный регулятор потребления пищи. Благодаря лептину происходит диалог между жировой тканью и гипоталамусом.
Характер распределения жира у женщин в основном определяется гормонами половых желез и коры надпочечников, важную роль играет конверсия андрогенов в эстрогены в жировой ткани.
Для репродуктивной системы женщины существуют три основных периода «испытаний», которые характеризуются тремя «М»:
Также важными испытаниями являются беременность и роды. Именно в эти периоды важны оптимальное физиологическое взаимоотношение между жировой тканью и половыми гормонами.
В период полового созревания триггером менархе и установления циклической функции гипоталамо-гипофизарно-яичниковой системы является «критическая» масса тела, которая составляет 46-47 кг. При ожирении возраст менархе чаще снижается до 9-11 лет. При дефиците массы тела происходит задержка полового развития, сопровождающаяся поздним менархе или первичной аменореей.
В пубертатном периоде повышается чувствительность к лептину. Низкий уровень лептина − это сигнал о недостаточности жира для роста и развития, что ведет к повышению аппетита и снижению сигнала насыщения. Установлено, что повышение массы тела на 10% ведет к возрастанию уровня лептина на 300%. Снижение массы тела на 10% может вести к снижению уровня лептина на 53%.
Под влиянием женских половых гормонов формируется типично женский фенотип с преобладающей локализацией жировой ткани в бедренно-ягодичной области. Жировая ткань в области бедер и ягодиц регулируется, главным образом, ферментом липопротеинлипазой, здесь в основном идут процессы липогенеза, активность липолиза низкая, в связи с чем гиноидное ожирение не влияет на здоровье и сказывается лишь на внешнем облике женщины. Жировая ткань бедренно-ягодичной области обеспечивает «питание» плода у беременной матери при значительной потере массы тела, возникающей в силу различных причин, а также обеспечивает лактацию.
Установлено, что наряду с синтезом гормонов в яичниках жировая ткань является местом экстрагонадного синтеза половых гормонов из андрогенов. Следовательно, уровень половых гормонов в крови определяет характер распределения жировой ткани, поскольку и в ней происходит накопление, интенсивная ароматизация половых гормонов и их секреция.
Ароматаза − ключевой фермент, участвующий в гонадном и экстрагонадном синтезе эстрогенов и катализирует ароматизацию андрогенов в эстрогены. Это цитохром Р450 − продукт экспрессии CYP19. Ген Р450-аро находится на хромосоме 15q21 (рисунок 1) − из флешки.
Установлено, что в жировой ткани экспрессируются эстрогеновые β-рецепторы. Один из основных механизмов влияния половых гормонов на жировую ткань − прямая регуляция активности липопротеинлипазы − главного фермента регуляции накопления триглицеридов в адипоцитах. У женщин репродуктивного возраста она стимулируется эстрогенами в жировой ткани бедер и ягодиц, где активность указанного фермента выше, чем в подкожном жире абдоминальной области. В результате идет накопление липидов для обеспечения адекватных запасов энергии в период беременности и лактации. После менопаузы активность липопротеинлипазы снижается, и адипоциты бедренно-ягодичной области уменьшаются в размерах, то есть происходит относительное перераспределение жира.
Прогестерон также участвует в регуляции жировой ткани. Он конкурирует с глюкокортикоидами за их рецепторы в адипоцитах, предотвращая, таким образом, воздействие глюкокортикоидов на жировую ткань в поздней лютеиновой фазе цикла. Установлено, что нейропептид Y может изменять секрецию ГнРГ, благодаря чему возможна взаимосвязь между аппетитом и репродуктивной функцией женщины.
Аппетит и пищевое поведение у женщин отчасти регулируются половыми гормонами. В клинических исследованиях и в экспериментах на животных доказано, что от состояния системы гипоталамус-гипофиз-яичники зависит количество и частота употребляемой пищи у животных. Например, если у самцов крыс режим питания и масса тела стабильны, то они значительно изменяются у самок в течение овариального цикла, а после овариоэктомии возникает гиперфагия и, как следствие, масса тела увеличивается за счет ожирения в среднем на 25% за 3-5 недель. Причем введение эстрадиола в цикличном режиме кастрированным самкам крыс восстанавливает ритм и количество поглощаемой пищи, а прогестерон не оказывает влияния на характер питания.
В клинических исследованиях показано, что у женщин с регулярным менструальным циклом аппетит зависит от уровня эстрадиола в крови. В частности, в периовуляторном периоде общее количество употребляемой пищи резко уменьшается, а в лютеиновой фазе аппетит повышается.
Специфической области в головном мозге, где эстрадиол действует как агент, подавляющий аппетит, не обнаружено. Предполагают, что это осуществляется по механизму обратной связи (как и при взаимодействии с лютеинизирующим гормоном) с одновременным влиянием на несколько областей головного мозга. На основании факта подавления аппетита у животных после имплантации эстрадиола в гипоталамус предложена гипотеза, что эстрадиол действует на вентромедиальную область гипоталамуса и тем самым подавляет аппетит.
Как известно, вкус доминирует при контроле количества употребляемой пищи, например, сладкий вкус стимулирует аппетит. Экспериментально установлено, что скорость поедания сахарозы выше у крыс после овариоэктомии, чем у животных с сохраненными яичниками, а введение эстрадиола кастрированным крысам уменьшает скорость приема сладкого раствора.
Данных о повышении частоты гиперфагии у женщин после менопаузы (как естественной, так и вследствие овариоэктомии) в литературе не опубликовано, а приведенные выше результаты экспериментов на животных позволяют лишь предполагать аналогичное воздействие эстрогенов на аппетит человека.
Эстрогены могут влиять на жировую ткань, взаимодействуя с лептином. Результаты экспериментов на грызунах и исследований тканей человека показали, что в яичниках экспрессируются рецепторы к лептину, а эстрадиол регулирует продукцию лептина адипоцитами по механизму положительной обратной связи. Примечательно, что у женщин с ожирением (как в пре-, так и в постменопаузе) уровни лептина выше, чем у мужчин с такой же степенью ожирения. Установлено, что концентрации лептина увеличиваются в лютеиновой фазе менструального цикла.
Воздействие эстрогенов на симпатическую нервную систему подтверждается подавлением ими тирозингидроксилазы − фермента, участвующего в синтезе катехоламинов. Кроме того, эстрогены увеличивают плотность и функцию α2-адренорецепторов, расположенных на адипоцитах. В экспериментах на животных и в клинических исследованиях продемонстрирована выраженная взаимосвязь колебаний уровня половых гормонов в различные фазы менструального цикла с суточным расходом энергии и калорийностью потребляемой пищи. Так, у женщин репродуктивного возраста в лютеиновой фазе менструального цикла на фоне высоких концентраций прогестерона и относительно низких эстрадиола увеличиваются расход энергии, масса тела и общее количество употребляемой пищи и жиров в ней.
Уровни тестостерона в крови напрямую связаны с количеством абдоминального жира.
После менопаузы скорость метаболизма «в покое» замедляется, что подтверждается результатами исследования E.T. Poehlman и соавт., которые при динамическом наблюдении зафиксировали постоянную скорость метаболизма «в покое» у здоровых женщин в возрасте до 48 лет и значительное замедление обменных процессов (на 4-5 % в каждое десятилетие жизни) в группе старшего возраста. Установлено, что степень снижения скорости метаболизма «в покое» после менопаузы соответствует накоплению энергии 60 000-80 000 кДж за год, что эквивалентно увеличению массы тела на 3-4 кг. При длительном наблюдении за женщинами одинакового возраста показано, что в постменопаузе скорость метаболизма «в покое» снижается примерно на 420 кДж/день, а при сохраненной функции яичников подобный эффект отсутствует. Из-за метаболических последствий длительного периода нарушения регуляции баланса энергии не только растет масса жировой, но и сокращается количество мышечной ткани. В частности, с помощью рентгеновской денситометрии установлено, что масса нежировых тканей после менопаузы уменьшается примерно на 3 кг.
У женщин с возрастом отмечается прогрессивное снижение уровней многих гормонов: прогестерона, эстрогенов, дегидроэпиандростерона, а также гормона роста, что способствует изменениям телосложения и прибавке массы тела. Быстрая прибавка массы тела в перименопаузе отмечается примерно у 60% женщин. По данным Исследования Здоровых Женщин (Healthy Women s Study), в первые три года после менопаузы масса тела в среднем увеличивается на 2,3 кг (у 20 % женщин − на 4,5 кг и более), а через восемь лет − на 5,5 кг.
Рассматривается несколько возможных патогенетических механизмов увеличения массы тела у женщин после менопаузы. Установлено, что на фоне снижения секреции гормонов яичников растет общее количество жира и происходит его перераспределение в область передней брюшной стенки, а масса мышечной и костной ткани уменьшается. В нескольких исследованиях показано, что изменения составляющих массы тела после менопаузы: потеря костной плотности, уменьшение мышечной и увеличение жировой массы − происходят независимо от изменений общей массы тела. С помощью денситометрии продемонстрировано, что у пациенток в пери− и постменопаузе общее количество жира (особенно на туловище) на 8-9 % больше, а жировой и мышечной массы на бедрах меньше, чем у женщин с сохраненной функцией яичников. Причем у женщин репродуктивного возраста, получавших агонисты гонадотропин-рилизинг-гормона, которые создают медикаментозную, временную менопаузу, отмечены такие же изменения, как и после естественной менопаузы: повышение количества жира на фоне снижения костной и мышечной массы.
С увеличением возраста отмечается повышение способности внегонадных тканей синтезировать эстрогены. Анализ экспрессии генов показал, что количество транскриптов, кодирующих ароматазы, было больше в ягодичной области, чем в абдоминальной независимо от пре− или постменопаузы. Назначение ЗГТ не влияло на экспрессию гена ароматазы ни в одном из регионов тела. Контролируют эту экспрессию глюкокортикоиды, ИЛ-6 и факторы роста (слайд).
По-видимому, активацию ароматазы в жировой ткани в постменопаузе можно рассматривать как своеобразную компенсаторную реакцию организма женщины в ответ на закономерное возрастное снижение и выключение функции яичников. Это способствует более плавной биологической трансформации женского организма, кроме того, это своеобразная защита от развития остеопороза, старческого слабоумия и болезни Альцгеймера. Установлено, что низкий ИМТ ( =94 см у мужчин и >=80 см у женщин
В сочетании как минимум с 2 из следующих нарушений:
− повышенные уровни триглицеридов: >1,7 ммоль/л (150 мг/дл);
− пониженные уровни ХС-ЛПВП:
− гипергликемия натощак: >=5,6 ммоль/л (100 мг/дл);
− установленный ранее сахарный диабет или нарушение толерантности к глюкозе.
Абдоминальное (висцеральное) ожирение − основной клинический симптом метаболического синдрома, которое является важным фактором риска сердечно-сосудистых и других заболеваний (рисунок 2).
Рисунок 2. Висцеральное ожирение и сердечно-сосудистые факторы риска.
До настоящего времени не прекращается дискуссия о первичности или вторичности инсулинорезистентности и гиперандрогении при метаболическом синдроме (рисунок 3).
Рисунок 3. Роль гиперандрогении в развитии метаболического синдрома.
Полагают, что повышение уровней провоспалительных цитокинов (ФНО-a, ИЛ-6) в жировой ткани может вести к дисфункции эндотелия, оксидативному стрессу, способствуя атеросклеротическим изменениям и развитию инсулинорезистентности. Единственным защитным фактором является адипонектин − антиатерогенный фактор, синтезируемый адипоцитами. Он оказывает следующие эффекты:
− снижает поступление жирных кислот в печень;
− способствует снижению продукции глюкозы печенью и синтеза триглицеридов ЛПОНП;
− в мышечной ткани улучшает чувствительность к инсулину;
− тормозит адгезию моноцитов и тромбоцитов к эндотелию.
Защитные антиатерогенные механизмы адипонектина утрачиваются при ожирении, особенно при абдоминально-висцеральном. Низкий уровень адипонектина в плазме крови предшествует инсулинорезистентности.
В последние годы принято выделять также менопаузальный метаболический синдром (ММС), который развивается на фоне возрастного снижения и выключения функции яичников. Критерии диагностики его соответствуют вышеизложенным критериям метаболического синдрома, однако, важную роль играют данные анамнеза: значительная прибавка массы тела (5-10 кг) за короткий период времени (6-12 месяцев) в период постменопаузы.
Терапевтически подходы
Существует два основных метода терапии ожирения:
I − немедикаментозный и II − медикаментозный.
I Немедикаментозный подход к лечению ожирения
Для эффективного лечения метаболического синдрома и ожирения необходимо:
− формирование и поддержание внутренней мотивации пациентки к снижению массы тела;
− постоянный контакт с пациенткой с постановкой и согласованием промежуточных целей лечения и контролем за их достижением.
Пациентка должна усвоить следующее:
− избыточная масса тела и ожирение требуют пожизненного и многопланового внимания;
− масса тела регулируется сложными биологическими механизмами и влияниями внешней среды. Ее избыток не является следствием отсутствия воли;
− даже умеренное снижение массы тела приводит к улучшению общего состояния;
− ненаучный подход мешает лечебному процессу;
− важно постепенное и стойкое снижение массы тела (около 8-10% в год) и формирование условий, способствующих поддержанию достигнутого результата.
Итак, немедикаментозное лечение включает: обучение больных, рациональное гипо− и эукалорийное питание, повышение физической активности, изменение образа жизни.
Существует также оперативное лечение.
II Патогенетической медикаментозной терапией МС является:
− селективный ингибитор обратного захвата серотонина и норадреналина − сибутрамин (Меридиа),
− препарат периферического воздействия − орлистат (Ксеникал).
Эффективность терапии сибутрамином (Меридиа)
При метаболическом синдроме эффективным средством является сибутрамин (меридиа). Механизм действия сибутрамина заключается в избирательном ингибировании обратного захвата нейромедиаторов серотонина и норадреналина в синапсах нейронов центральной нервной системы, результатом чего являются более быстрое возникновение и пролонгирование чувства насыщения и, как следствие, уменьшение объема потребляемой пищи. Помимо усиления чувства насыщения меридиа повышает расход энергии, стимулируя термогенез. Этот эффект обусловлен стимуляцией β3-адренорецепторов жировой ткани, ответственных за липолиз. Таким образом, меридиа способствует восстановлению баланса энергии, уменьшая потребление пищи и увеличивая расход энергии.
Начальная доза меридиа составляет 10 мг/сут − одна капсула 1 раз в сутки в первой половине дня независимо от приема пищи. Меридиа в дозе 15 мг/сут применяется в том случае, если в течение первого месяца лечения снижение веса составило менее 2 кг и у больных с сахарным диабетом 2 типа.
Опыт применения сибутрамина у молодых женщин с метаболическим синдромом и в постменопаузе в клинике гинекологической эндокринологии ФГУ «Научного центра акушерства, гинекологии и перинатологии Росмедтехнологий» представлен на рисунках (Чернуха Г.Е., Шестакова И.Г. − рисунок 4, 5, 6, 7).
Следует отметить, что наряду со снижением массы тела и нормализацией липидного спектра крови наблюдалось восстановление регулярных менструальных циклов у подавляющего большинства женщин (93,8%), овуляция отмечена у 36,7%.
В ходе исследования отмечена хорошая переносимость препарата. Значительных изменений систолического и диастолического АД, а также частоты пульса на фоне приема меридиа в дозах 10 и 15 мг нами не отмечено. Побочные эффекты (сухость во рту, запоры, тошнота), выявленные у 4% больных в течение первых 4 недель лечения, расценивались пациентками как умеренно выраженные и ни в одном случае не потребовали отмены препарата.
Результаты исследования свидетельствуют о высокой эффективности препарата меридиа для лечения ожирения у женщин с МС. Применение сибутрамина в дозах 10 или 15 мг в течение 3 месяцев способствовало клинически значимой потере массы тела (в среднем на 9,1±2,4 кг), уменьшению ИМТ и количества абдоминального жира у 90 % больных. В ходе исследования установлено, что снижение массы тела у женщин с МС на фоне терапии меридиа сопровождалось значительным улучшением липидного спектра крови, что является важным преимуществом препарата для данной группы больных, поскольку дислипидемия во многом определяет риск заболеваемости и смертности от сердечно-сосудистых заболеваний у женщин в постменопаузе.
Больным с ожирением, у которых сниженная насыщаемость, эмоциогенное пищевое поведение сопровождаются тревожно-депрессивными расстройствами, паническими атаками, а также больным невротической булимией показаны антидепрессанты − селективные ингибиторы обратного захвата серотонина. Флуоксетин назначается в суточной дозе от 20 до 60 мг в течение трех месяцев, флувоксамин − в суточной дозе от 50 до 100 мг в день также в течение трех месяцев. Данные препараты не рекомендованы FDA для лечения ожирения. Не доказан их эффект в отношении длительного удержания массы тела. Поэтому указанные средства предпочтительно назначать при наличии у пациентов с ожирением тревожно-депрессивных расстройств, панических атак и невротической булимии (Вознесенская Т.Г.).
Заключение
Таким образом, между половыми гормонами и жировой тканью существуют сложные взаимоотношения с определенными особенностями в различные возрастные периоды женщины − от пубертата до постменопаузы. Нередко довольно трудно определить, что первично, а что вторично − гормональный дисбаланс или дефицит/избыток жировой ткани. Во всяком случае, активное лечение, направленное на снижение избыточной массы тела, может способствовать нормализации функции яичников, синтеза половых гормонов и восстановлению фертильности. Для пациенток пери− и постменопаузального возраста снижение избыточной массы тела является важнейшим фактором в терапии метаболического синдрома, а следовательно снижения заболеваемости и смертности от сердечно-сосудистой патологии и улучшения качества жизни.
Традиционно пациенты с ожирением и избыточной массой тела направлялись на лечение к эндокринологу. Гинекологи, как правило, не считали лечение, направленное на коррекцию веса, своей профессиональной задачей. Однако такой подход не может обеспечить результативность лечения по ряду причин: высокой загруженности эндокринологов, нежеланием пациенток обращаться к незнакомому специалисту. За исключением серьёзных эндокринопатий, ожирение чаще всего является алиментарно− конституциональным, то есть связанным с образом жизни и пищевым поведением пациентки. Принятым мировым стандартом является ведение этого вопроса врачом первого контакта. Для успешного лечения необходимо, чтобы именно тот врач, который лечит основное заболевание, помогал пациентке скорректировать массу тела и перейти на здоровый образ жизни.
Современного специалиста характеризует ясное понимание связи массы тела и гормонального статуса женщины. Врачу гинекологу в своей повседневной практике необходимо: