какие гормоны не проходят сквозь клеточную мембрану внутрь клетки
Параграф 93. Две группы гормонов, механизм гидрофо
Автор текста – Анисимова Елена Сергеевна.
Авторские права защищены. Продавать текст нельзя.
Курсив не зубрить.
Замечания можно присылать по почте: exam_bch@mail.ru
https://vk.com/bch_5
Параграф учебника по биохимии 93:
«Две группы гормонов
в зависимости от местонахождения их рецепторов.
Механизм действия гидрофобных гормонов.»
93.1. Местонахождение рецепторов гидрофобных и гидрофильных гормонов.
93.2 Действие Г И Д Р О Ф О Б Н Ы Х Г О Р М О Н О В
и механизм действия стероидных гормонов, ЙТ, витаминов А и Д.
93.3. О действии стероидных гормонов:
Примеры действия гидрофобных гормонов.
93.4. Механизм действия Г И Д Р О Ф И Л Ь Н Ы Х ГОРМОНОВ.
Связывание гормона с рецептором приводит
к изменению КОНФОРМАЦИИ (п.58)
и АКТИВНОСТИ определенных белков клетки.
Изменение активности белков приводит к изменению процессов клетки.
Изменение процессов клетки под влиянием гормона
– это ответ клетки на действие гормона
и то же время это – эффект гормона.
Белки, изменение конформации и активности которых
приводит к изменению процессов клетки
(то есть к ответу клетки на гормональный (или другой) сигнал),
называются эффекторными белками.
93. 1. Местонахождение рецепторов гидрофобных и гидрофильных гормонов.
Липидные гормоны (стероидные, ретиноат) и ЙТ гидрофобны,
а остальные гормоны гидрофильны.
Гидрофобные гормоны способны проходить через мембрану
внутрь клетки,
а гидрофобные – не способны.
Поэтому рецепторы гидрофобных гормонов
могут быть внутри клетки,
а рецепторы гидрофильных – не могут быть внутри
и должны быть на внешней поверхности плазматической мембраны.
93. 2. Действие Г И Д Р О Ф О Б Н Ы Х Г О Р М О Н О В
и механизм действия стероидных гормонов, ЙТ, витаминов А и Д.
Витамины А и Д превращаются в гидрофобные гормоны:
витамин А – в гормона ретиноат,
а витамин Д – в гормон кальцитриол – п.114.
Ретиноат и кальцитриол являются производными витаминов,
их активными формами.
Гидрофобные гормоны
способны проходить через мембраны клеток
внутрь клеток.
Поэтому рецепторы гидрофобных гормонов
могут находиться внутри клеток.
Рецепторы стероидных гормонов находятся в гиалоплазме,
а рецепторы ЙТ, ретиноата и кальцитриола – в ядре.
После связывания гормонов с рецепторами
их комплекс (HR-комплекс)
связывается с участком ДНК,
который называется регуляторным участком ДНК (п.81)
или реактивным элементом,
и усиливает или снижает транскрипцию определенных генов.
Если начинается транскрипция гена,
то это приводит к увеличению или появлению РНК,
кодируемых данным геном.
Появление РНК даёт возможность клетке синтезировать белок,
кодируемый данной РНК.
Появление белка даёт возможность осуществлять какой-то процесс –
например, химическую реакцию, если этот белок фермент.
HR-комплекс связывается одним своим участком с ДНК,
а другим участком HR-комплекс связывается с белком,
который называется коактиватором
и с которым могут связываться еще несколько белков, связанных с ДНК.
Коактиватор влияет на базальный транскрипционный комплекс
и РНК-полимеразу:
«разрешает» или «запрещает» транскрипцию гена.
Усиление транскрипции приводит
к увеличению синтеза и количества РНК.
Увеличение [мРНК] дает возможность
ускорить синтез кодируемого этой мРНК белка
(то есть трансляцию мРНК).
Ускорение синтеза белка приводит к накоплению этого белка в клетке
и дает возможность ускорить процессы, осуществляемые этим белком.
Например, катализировать реакции, если белок является ферментом,
или ускорить транспорт в клетку определенного вещества,
если белок является транспортером этого вещества.
В результате изменяются [веществ] в клетке, т.е. химический состав клетки.
Все перечисленные процессы протекают
в течение нескольких часов или суток,
поэтому эффекты гидрофобных гормонов называются поздними.
Поскольку поздние эффекты связаны с влиянием на ДНК (на геном),
то их еще называют геномными.
93. 3. О действии стероидных гормонов:
уже говорилось, что их рецепторы находятся в гиалоплазме;
когда они образуют HR-комплекс,
то он переходит из гиалоплазмы в ядро.
Усиливая транскрипцию гена
и вследствие этого – накопление белка,
гормон проявляет себя как индуктор,
а снижая транскрипцию – как репрессор.
Примеры действия гидрофобных гормонов.
ГКС (п.108)
способствуют транскрипции генов,
кодирующих ключевые ферменты ГНГ («индуцируют ГНГ»),
что приводит к увеличению [ключевых ферментов ГНГ]
и дает возможность ускорить ГНГ (п.33)
и ускорить образование глюкозы,
которая выйдет в кровь,
что увеличит [глюкозы] в крови (вызовет гипергликемию).
Поэтому ГКС являются гипергликемическими гормонами.
Транскрипцию генов ключевых ферментов гликолиза ГКС подавляют (репрессируют),
не давая возможности увеличить [мРНК] ферментов
и синтезировать ключевые ферменты гликолиза.
Гормон тестостерон
способствует транскрипции генов,
кодирующих белки,
работа которых приводит к формированию мужского фенотипа.
В частности, тестостерон усиливает синтез мышечных белков –
поэтому мышечная масса у мужчин больше, чем у женщин (экз. задача № ).
Кальцитриол (п.114, 19)
(активная форма витамина Д)
способствует синтезу белка,
связывающего ионы кальция в кишечнике –
благодаря этому ионы кальция «усваиваются» в кишечнике
из творога, кунжута и др. продуктов.
При гиповитаминозе Д кальция в организме мало,
и поэтому кости разрушаются, даже если в пище много кальция:
кальций пищи не может усвоиться в кишечнике без помощи кальцитриола
(индуцируемого им белка-транспортёра).
СТС для гидрофобных гормонов
представлена транскрипционным фактором,
который является и рецептором гидрофобного гормона,
и в то же время конечным эффекторным белком.
Гидрофобные гормоны способны действовать и на другие белки –
на ионные каналы, например (п.93).
О липидном гормоне ФАТ далее.
93. 4. Д е й с т в и е Г И Д Р О Ф И Л Ь Н Ы Х ГОРМОНОВ.
См. п.94-98 сначала.
Гидрофильными являются все гормоны, кроме липидных и ЙТ,
т.е. амины,
белково-пептидные,
нуклеозиды (аденозин).
Они не способны проходить через мембраны,
поэтому рецепторы гидрофильных гормонов
находятся на внешней поверхности клетки
(являются мембранными белками).
При связывании гормона с рецептором
образуется гормон-рецепторный (HR) комплекс.
Этот НR комплекс может действовать на белки мембраны:
1) на ионные каналы (при этом рецептор может быть частью ионного канала),
2) на G-белки, регулирующие активность ферментов синтеза вторых посредников или ионные каналы,
3) на ферменты ГЦ или ТК – подробнее в № 94-97.
Действие на ионные каналы приводит (п.94):
1) к открытию каналов (обычно),
2) переходу ионов через открытые каналы,
3) изменению заряда мембраны
4) и изменению активности клетки –
все эти события происходят за миллисекунды,
поэтому их называют быстрыми ответами
клетки на действие гормона,
а эффект гормона – быстрым или ионотропным.
(Но если каналы регулируются не HR-комплексом непосредственно,
а с участием G-белков, ферментов, вторых посредников и ПК,
то ответ клетки оказывается скорее медленным, чем быстрым).
Действие на остальные белки приводит
к изменению активности ферментов или ТФ.
Изменение активности ферментов приводит
к изменению скорости реакций и концентраций метаболитов,
поэтому такие эффекты гомонов называют метаботропными.
Поскольку метаботропные эффекты развиваются за минуты,
то их называют медленными.
Изменение активности ТФ приводит,
как и при действии на ТФ гидрофобных гормонов,
к поздним (геномным) ответам.
Какие гормоны не проходят сквозь клеточную мембрану внутрь клетки
По механизму действия на субклеточном уровне гормоны могут быть разделены на две группы: 1) гормоны стероидной группы эстрадиол, эстрон, прогестерон, тестостерон, гидрокортизон, андростендион), которые проходят через мембраны клеток, поступают в цитопламу, а затем в ядро и там реализуют свой эффект; 2) гормоны нестероидной группы, не проникающие внутрь клетки и реализующие свой эффект через мембрану.
Стероидные гормоны легко проходят через мембрану не только в органах-мишенях, но и во всех тканях. Однако лишь в гормонально-чувствительных органах происходят задержка и накопление соответствующих гормонов [James, Fothery]. В цитоплазме клеток-мишеней содержатся специфические рецепторные белки, связывающие гормонально-активные стероиды. Специфичность цитоплазматических рецепторов определяет избирательную чувствительность органов-мишеней к конкретным гормонам.
Механизм действия стероидных гормонов заключается в том, что комплекс гормон-редептор перемещается из цитоплазмы в ядро, где вызывает ускорение синтеза РНК. Гормоны могут при этом действовать как на уровне транскрипции, т. е. биосинтеза информационной РНК, так и на уровне трансляции информации в различные белковые компоненты клеток. Экспериментально доказано, что стероидные гормоны регулируют синтез рибонуклеиновых кислот прямым действием на клеточное ядро.
Так, эстрадиол оказывает быстрое действие на синтез РНК в органах-мишенях. При использовании меченых радиоактивных гормонов (эстрадиол, тестостерон, кортизол) были установлены избирательный захват и аккумуляция их ядрами клеток-мишеней.
Механизм удаления гормон-рецепторного комплекса после его «отработки» изучен еще недостаточно. Предполагают, что это происходит путем превращения его в менее активные соединения, не образующие прочных комплексов с рецептором. Восстановление количества специфических рецепторов происходит путем их нового синтеза, а не за счет повторного их использования, как думали раньше. В отношении метаболизма гормонов в органах-мишенях в настоящее время установлено, что в них имеются ферментные системы, способные метаболизировать эстрогены, прогестины и другие гормоны.
Гормоны второй группы, не проникающие через мембрану клеток, соединяются в наружной части мембраны с рецептором и вызывают повышение активности аденилциклазы, которая также находится в наружной части клеточной мембраны. Повышение активности аденилциклазы вызывает превращение в цитоплазме аденозинтрифосфата (АТФ) в циклический 3’5′-аденозинмонофосфат (цАМФ). АМФ — биологически активное вещество, вызывающее ряд свойственных гормону эффектов.
Гормон, оказывающий действие на аденилциклазу, называется первым посредником, а цАМФ (расположенный внутриклеточно)—-вторым посредником в механизме действия гормонов на клеточном уровне [Sutherland]. Через аденилциклазную систему осуществляется действие таких гормонов, как гормон роста, вазопрессин, АКТГ, пролактин, МСГ, ЛГ. ФСГ вступает в комплекс с плазменными мембранами клеток гранулезы развивающихся фолликулов яичника [Rajanicmi, Vanna-Pertulla.
Большинство гормонов, превращаясь в органах-мишенях, образуют биологически активные метаболиты, принимающие активное участие в регуляторных и каталитических процессах [Утсвский А. М., Осипская В. О.].
Антигормоны. Это природные и синтетические вещества, способные тормозить эффект соответствующего гормона. Основной принцип действия многих антигормонов заключается в следующем: антигормон обладает значительным сродством к рецептору данного гормона в клетках, связывается с этим рецептором и таким образом блокирует связывание с ним гормона. Большая часть антигормонов не обладает биологической активностью или она выражена лишь в небольшой степени, поэтому связывание их с рецептором не приводит к гормональному эффекту.
Антигормоны высокоспецифичны: так, например, антиэстрогены (MER-25, тетрагидрофуран) блокируют лишь действие эстрогенов в матке и не снимают действия андрогенов, имеющих свои специфические рецепторы. Введение антигормона позволяет блокировать эффект гормона независимо от места его продукции. Возможно, что у человека существуют естественные антигормоны, как, например, антигонадотропины, которые тормозят действие как эндогенных, так и экзогенных гонадотропинов. Эффект антигормонов вполне обратим.
Какие гормоны не проходят сквозь клеточную мембрану внутрь клетки
Клетки пучковой зоны секретируют в кровь у здорового человека два основных глюкокортикоида: кортизол и кортикостерон, причем кортизола примерно в 10 раз больше. Секреция глюкокортикоидов регулируется кортикотропином аденогипофиза. Избыток кортизола в крови по механизму обратной связи угнетает секрецию кортиколиберина в гипоталамусе и кортикотропина в гипофизе. Секреция глюкокортикоидов происходит непрерывно с отчетливой суточной ритмикой, повторяющей ритмику секреции кортикотропина: максимальные уровни гормона в крови у человека отмечаются в утренние часы, а минимальные — вечером и ночью (рис. 6.13). Поступающие в кровь гормоны транспортируются к тканям в свободной и связанной (до 95 %) с альфа2-глобулином плазмы (транскортин) формах. Механизм действия глюкокортикоидов на клетки-мишени представлен на рис. 6.14.
Благодаря растворимости в липидах кортизол проникает через мембрану клетки-мишени и взаимодействует с цитоплазматическим рецептором, образуя лиганд-рецепторный комплекс, что обеспечивает транспорт молекулы гормона в ядро, где кортизол связывается с ядерным рецептором, активируя синтез новых белков и ферментов, тем самым обеспечивая метаболические эффекты. Молекула кортизола может образовывать лиганд-рецепторный комплекс и с мембранными рецепторами. Хотя роль этого процесса в реализации эффектов гормона еще изучается, тем не менее известны быстрые негеномные эффекты гормона на возбудимость нервных клеток, связанные с изменением ионного трансмембранного транспорта, обусловливающие изменение поведения.
Рис. 6.13. Суточный ритм секреции кортикотропина и кортизола. Максимум концентрации гормонов в крови приходится на утренние часы, при этом прирост уровня кортикотропина опережает рост содержания кортизола.
Среди синтезированных под влиянием кортизола белков в клетке-мишени важнейшую роль для реализации опосредованных эффектов гормона играет семейство липокортинов. Последние, выходя из клетки, связываются со специфическими липокортиновыми рецепторами клеточной мембраны (аутокринный путь влияния), что вызывает подавление активности фосфолипазы-А. Липокортины способны ингибировать фосфолипазу-А и непосредственно, следствием чего является подавление синтеза в клетках простагландинов и лейкотриенов, ослабление их метаболических и регуляторных эффектов. Уменьшение проницаемости клеточных мембран и противовоспалительный эффект кортизола обусловлены ингибированием синтеза лейкотриенов.
Глюкокортикоиды прямо или опосредованно регулируют практически все виды обмена веществ и физиологические функции. Метаболические эффекты глюкокортикоидов проявляются, прежде всего, со стороны углеводного, белкового и жирового обменов. Обобщенно эти сдвиги можно свести к распаду белков и липидов в тканях, после чего метаболиты поступают в печень, где из них синтезируется глюкоза, использующаяся как источник энергии. Эффекты на углеводный обмен в целом противоположны инсулину, поэтому глюкокортикоиды называют контринсулярными гормонами. Гипергликемия под влиянием гормонов возникает за счет усиленного образования глюкозы в печени из аминокислот — глюконеогенеза и подавления утилизации ее тканями. Гипергликемия является причиной активации секреции инсулина. Чувствительность тканей к инсулину глюкокортикоиды снижают, а контр инсулярные метаболические эффекты могут вести к развитию стероидного сахарного диабета.
Рис. 6.14. Схема механизма действия кортизола на клетку-мишень. Проникая внутрь клетки через мембрану, молекула гормона последовательно взаимодействет с цитозольным, а затем с ядерным рецептором. Следствие геномного влияния — активация синтеза новых белков, в том числе являющихся внутриклеточными ферментами, что вызывает изменения обмена веществ. К числу синтезируемых под влиянием кортизола белков относятся липокортины. Последние либо выводятся из клетки и взаимодействуют со специфическими для них мембранными рецепторами, либо действуют внутриклеточно. Основной эффект липокортинов — ингибирование мембранного фермента фосфолипазы-А и образования из арахидоновой кислоты простагландинов и лейкотриенов.
На белковый обмен гормоны оказывают катаболический и антианаболический эффекты, приводя к отрицательному азотистому балансу. Распад белка происходит в мышечной, соединительной и костной тканях, снижается уровень альбумина в крови, уменьшается проницаемость клеточных мембран для аминокислот. Однако синтез некоторых белков в печени, например альфа2-глобулинов, глю-кокортикоиды повышают. Со стороны жирового обмена имеют место липо-литический эффект в тканях, гиперлипидемия и гиперхолестеринемия, активация кетогенеза в печени, угнетение липогенеза в печени, стимуляция липогенеза и перераспределения жира в жировой ткани центральной оси туловища и лица, стимуляция аппетита и потребления жира
Влияние глюкокортикоидов на реактивность тканей проявляется не только в виде подавления чувствительности к инсулину, но и в повышении чувствительности адренорецепторов к катехоламинам. Глюкокортикоиды вызывают снижение в крови количества лимфоцитов, эозинофилов и базофилов, повышение чувствительности сенсорных структур и возбудимости нервной системы, обеспечение оптимальной симпатической регуляции сердечно-сосудистой системы. Почечные эффекты глюкокортикоидов состоят в стимуляции диуреза путем снижения реабсорбции воды и повышении клубочковой фильтрации; подобно минералокортикоидам, они могут вызывать задержку натрия при потере калия. Глюкокортикоиды повышают синтез ангиотензиногена в печени и тем самым способствуют большему образованию в крови ангиотензина II и секреции альдостерона, увеличивают синтез катехоламинов в мозговом веществе надпочечников. Гормоны повышают устойчивость организма к действию чрезмерных раздражителей, подавляют сосудистую проницаемость и воспаление (поэтому их называют адаптивными и противовоспалительными), из-за катаболизма белка в лимфоидной ткани и угнетения иммунных реакций они оказывают антиаллергические эффекты. Физиологическое влияние кортизола на им-мунокомпетентные клетки носит защитный, регуляторный характер (рис. 6.15).
Рис. 6.15. Физиологическое значение влияния кортизола на иммунокомпетентные клетки (на примере макрофага). Кортизол тормозит выделение макрофагом фактора некроза опухолей (ФНО) и других токсичных для клеток организма макрофагальных цитокинов. Под влиянием иммунологического стимула макрофаг выделяет кортикотропин, что усиливает продукцию кортизола надпочечниками и ослабляет выделение макрофагом цитотоксические соединений. Кроме того выделяемые макрофагом интерлейкины, в частности интерлейкин-1, стимулируют гипоталамо-аденогипофизарно-надпочечниковую ось регуляции, что также повышает продукцию кортизола, снижающего цитотоксические эффекты макрофага.
Избыток гормонов в крови вызывает активацию желудочной секреции, выделения НСl, уменьшение числа мукоцитов и продукции слизи, что способствует возникновению язвы желудка — ульцерогенный эффект.
Гормоны в организме человека. За что они отвечают
Гормоны – биологически активные вещества, вырабатывающиеся клетками эндокринных желез (желез внутренней секреции). Оттуда они поступают в кровь и с кровотоком попадают в клетки и ткани-мишени.
Там они связываются со специфическими рецепторами и таким образом регулируют обмен веществ и множество физиологических функций. Так, они отвечают:
Как работает эндокринная система
Разные внешние или внутренние раздражители действуют на чувствительные рецепторы. В результате формируются импульсы, которые действуют на гипоталамус (отдел головного мозга). В ответ на них в гипоталамусе вырабатываются биоактивные вещества, поступающие по локальным сосудам в другой отдел головного мозга – гипофиз.
В ответ на их поступление в гипофизе вырабатываются гормоны гипофиза. Они попадают в кровь и, достигнув с кровотоком конкретной эндокринной железы, стимулируют в ней синтез того или иного гормона. А затем уже этот гормон поступает с кровью к гормональным рецепторам органов-мишеней, как описано выше.
По химическому строению гормоны делят на 4 вида
Стероиды – производные холестерина. Вырабатываются в коре надпочечников (кортикоиды) и половых железах (андрогены, эстрогены). В эту же группу входит кальцитриол.
Производные жирных кислот– эйкозаноиды. К ним относятся простагландины – повышают чувствительность рецепторов к боли и воспалительным процессам, тромбоксаны – участвуют в процессах свертывания крови, лейкотриены – участвуют в патогенезе бронхоспазма.
Производные аминокислот, преимущественно тирозина – гормон стресса адреналин, предшественник адреналина норадреналин и гормоны щитовидной железы.
Белково-пептидные соединения – гормоны поджелудочной железы инсулин и глюкагон, а также гормон роста соматотропин и кортикотропин – стимулятор синтеза гормонов коры надпочечников. В эту же группу входит антидиуретический гормон вазопрессин, «гормон материнства» окситоцин и ТТГ и АКТГ.
По месту образования выделяют гормоны:
По механизму действия различают гормоны:
По биологическим функциям различают гормоны, регулирующие:
Функции основных гормонов в организме
Список по названиям
Тестостерон — вырабатывается и у мужчин, и у женщин. Отвечает:
Эстрогены – женские половые гормоны. Отвечают за формирование первичных половых признаков у женщин. Обеспечивают репродуктивные функции и эмоциональное состояние. У мужчин вырабатываются в жировой ткани живота из тестостерона. Стимулируют синтез коллагена и обеспечивают эластичность кожи. Принимают участие в работе кровеносной системы.
Прогестерон – сохраняет беременность и обеспечивает менструальный цикл у женщин. Кроме этого, и у женщин, и у мужчин он:
Дигидроэпиандростерон – вырабатывается в головном мозге и надпочечниках.
Д-гормон (так называемый витамин Д):
ТТГ — тиреотропный гормон гипофиза. Регулирует выработку гормонов щитовидной железы трийодтиронина Т3 и тироксина Т4. При дисбалансе гормонов щитовидной желез развиваются гипер- и гипотиреоз.
Инсулин – отвечает за усвоение глюкозы клетками. Стимулирует мышечный рост и аппетит. При нехватке инсулина развивается сахарный диабет. Избыток инсулина приводит к инсулинорезистентности (снижение чувствительности инсулинозависимых клеток к действию инсулина с последующим нарушением метаболизма глюкозы и поступления ее в клетки), что ведет к ожирению и развитию сахарного диабета 2 типа.
Дигидротестостерон – влияет на рост волос, образование акне, увеличение простаты у мужчин.
Кортизол – образуется из прогестерона. Адаптирует организм к влиянию стресса, защищает от воспалений, аллергических реакций, поддерживает в норме артериальное давление.
Альдостерон – гормон коры надпочечников; образуется из прогестерона. Отвечает за обмен солей и воды в организме.
СТП (соматотропный гормон) – гормон роста, избыток которого ведет к развитию акромегалии.
В каких случаях нужно сдавать анализы на гормоны
Если баланс эндокринной системы нарушается, в организме развиваются изменения. Нередко достаточно предельно малых отклонений от нормы, чтобы запустить патологический процесс.
Достаточно долго такие патпроцессы могут протекать бессимптомно. Когда же появляется симптоматика, то нередко патогенез уже необратим. Чтобы выявлять бессимптомные гормональные нарушения на ранних стадиях современная доказательная медицина настоятельно рекомендует пакетные проверки. Один раз в 6-12 месяцев достаточно сдать кровь на анализ, чтобы оценить состояние эндокринной системы и не допустить развития гормональных заболеваний.
Кроме этого, о необходимости сдать анализ на гормоны может свидетельствовать ряд признаков:
Также обязательно контролировать уровень гормонов при беременности, чтобы не допустить аномалий развития плода.
При планировании беременности необходимо пройти обследование щитовидной железы: сделать УЗИ щитовидной железы, пройти исследования гормонов ТТГ, Т4 свободный (свободный тироксин) и АТ к ТПО (антитела к тиреопероксидазе)
Во время беременности, если есть нарушение функций щитовидной железы, необходимо 1 раз в триместр проводить скрининг гормона ТТГ и консультироваться у эндокринолога.