какие гормоны активируют липолиз
Рыхлая, деформированная, неэластичная кожа в области бедер, ягодиц и живота беспокоит женщин не меньше, чем избыточная масса тела и ожирение. По данным многих авторов, эта проблема встречается у 80-90% женщин в разных странах [11, 24]. Наблюдается определенная закономерность в распространенности целлюлита. Статистика свидетельствует, что женщины азиатского и африканского происхождения менее склонны к развитию целлюлита, чем женщины белой расы. У представительниц стран Средиземноморья и Латинской Америки целлюлит чаще развивается в области ягодиц и бедер, в то время как у жительниц англо-саксонских и северных стран — на животе. Возможно, это связано с национальными традициями в области питания и набором наиболее часто потребляемых продуктов. Многие авторы указывают на то, что наиболее остро проблема целлюлита стоит в тех странах, где употребляют в пищу большое количество насыщенных жиров [12, 23]. В Японии, где заболеваемость целлюлитом минимальна, население потребляет исключительно полиненасыщенные жиры и низкокалорийную пищу. Отмечено, что при изменении образа жизни и переходе на более калорийное питание распространенность целлюлита среди женщин негроидной и монголоидной рас увеличивается. Помимо характера питания существенное значение для формирования целлюлита имеет гиподинамия, которая во многих развитых странах является проблемой, требующей незамедлительного решения. Таким образом, лавинообразный рост заболеваемости целлюлитом обусловлен не только субъективными факторами, такими как растущее внимание к эстетике тела, но и объективными факторами, в частности, изменением характера питания в большинстве стран мира и растущей распространенностью гиподинамии [5, 11, 23].
Патогенетические механизмы
Не вызывает сомнений, что с точки зрения патогенеза целлюлит характеризуется триадой признаков: гипертрофией подкожной жировой клетчатки, нарушениями микроциркуляции и уплотнением соединительной ткани. Происходящие при этом изменения на клеточном и функциональном уровнях формируют порочный круг, ведущий к прогрессированию нарушений.
Изменения в жировой ткани
Иногда достаточно сложно разобраться, что же первично при формировании целлюлита: активация липогенеза или дисциркуляторные нарушения, настолько эти процессы взаимосвязаны. Ряд авторов выдвигает на первый план дегенерацию жировых клеток, которая приводит к фиброзу соединительной ткани [2, 14]. Они считают, что первичной при данной патологии является гипертрофия адипоцитов, изменяющая внутриклеточные процессы и нарушающая структуру мембран. Клетки все больше разбухают, соединительнотканные перегородки уплотняются, синтезируется все больше межклеточного вещества — в результате все сильнее затрудняется эвакуация жира из жировой вакуоли.
Жировая ткань как одна из систем организма, участвующих в патогенезе целлюлита, безусловно важна. Основная составляющая жировой ткани у человека — адипоциты, высокоспециализированные клетки, предназначенные для создания запасов энергии и состоящие главным образом из триглицеридов, которые являются наиболее эффективной формой запасания энергии. Вещества, вырабатываемые адипоцитами, обладают разнообразным биологическим действием и могут влиять на активность метаболических процессов в тканях и различных системах организма либо напрямую, либо опосредованно, через нейроэндокринную систему, взаимодействуя с гормонами гипофиза, катехоламинами, инсулином. Жировая ткань вырабатывает множество биологически активных веществ: лептин, фактор некроза опухолей α, интерлейкин-6, свободные жирные кислоты, белок, стимулирующий ацетилирование (ASP), антиактиватора плазминогена 1 (PAI-1), инсулиноподобный фактор роста 1 (IGF-1), ангиотензиноген, эстрогены, простагландины. Увеличение числа или объема адипоцитов происходит вследствие хронического нарушения их метаболизма, то есть нарушения баланса между липолизом и липогенезом. В регуляции липолиза участвуют мембранные рецепторы адипоцитов (α2-,β2- и β3-адренорецепторы), G-белки, гормончувствительная липаза, лептин. Активация α-адренорецепторов стимулирует липогенез, α-адренорецепторов — липолиз. Регуляция липолиза осуществляется через аденилатциклазный механизм: при активации рецепторов происходит превращение АМФ в цАМФ, который, в свою очередь, активирует гормончувствительную липазу, расщепляющую триглицериды. Затем фосфодиэстераза вновь превращает цАМФ в АМФ, блокируя дальнейший липолиз. Норадреналин, обладая высоким сродством к α-адренорецепторам, блокирует липолиз. После того как все α-адренорецепторы оказываются связанными, адреналин связывается с α-адренорецепторами, что приводит к активации аденилатциклазы и стимулирует липолиз. Активность аденилатциклазы повышают также глюкагон, АКТГ, СТГ, гормоны щитовидной железы, вазопрессин. Подавляют липолиз салицилаты и никотиновая кислота. Эстрогены повышают активность ферментов липогенеза, который вызывает гипертрофию адипоцитов, что вместе с фибросклерозом приводит к формированию микро- и макроузлов при целлюлите [17—19, 21, 22].
Исследования показали, что жировая вакуоль адипоцита поверх однослойной фосфолипидной мембраны покрыта особыми белками. Оказалось, что эти белки не только активно участвуют в процессах, связанных с мобилизацией депонированного жира, но и влияют на дифференцировку клеток-предшественников, причем перилипин, белок, окружающий жировую вакуоль зрелого адипоцита, играет в этом очень важную роль. Жировые вакуоли в преадипоцитах окружены другим специальным белком — ADRP (белок, связанный с дифференцировкой адипоцитов, adipose differentiation-related protein). Когда адипоцит созревает, ADRP покидает мембрану вакуоли, и на смену ему приходит перилипин. Именно перилипин препятствует деградации триглицеридов. Если жировые вакуоли продолжают образовываться, они тут же покрываются перилипином. Когда энергия необходима, гормонувствительная липаза гидролизует депонированные триглицериды, но для этого они должны быть ей доступны. Полагают, что с перилипином «договариваются» с помощью фосфорилирования, изменяющего структуру мембраны таким образом,
что триглицериды становятся доступными для гормон-чувствительной липазы [20, 21, 24].
Скорость накопления жира в адипоцитах зависит от интенсивности кровообращения в проблемных зонах. При ускорении кровотока, а точнее при улучшении микроциркуляции, усиливается липолиз, а при ее ухудшении — липогенез. При застойных явлениях в жировой ткани локальная гипертрофия адипоцитов может развиться даже на фоне нормальной массы тела. Если адипоцит теряет связь с микроциркуляторным руслом, жир оказывается запертым в клетках [25].
Вместе с тем имеющиеся на сегодня данные, касающиеся патогенеза целлюлита, позволяют утверждать, что накопление жира в адипоцитах или, точнее, их гипертрофия, не является ведущим патогенетическим моментом. Это подтверждается тем, что признаки целлюлита часто наблюдаются у женщин с нормальной и даже пониженной массой тела. Так, при обследовании нами женщин в возрасте от 19 до 49 лет, предъявляющих жалобы на проявления целлюлита, у 54% был нормальный вес [10]. Наличие целлюлита у женщин, не страдающих ожирением и избыточным весом, свидетельствует о том, что гипертрофия адипоцитов является важным, однако не основным механизмом формирования этой патологии. Кроме того, известно, что при коррекции целлюлита, сопряженного с ожирением, снижение веса за счет уменьшения количества жировой ткани сопровождается визуальным ухудшением течения целлюлита. Только достаточно длительное и упорное лечение позволяет изменить эту картину.
Нарушения микроциркуляции
Состояние микроциркуляторного русла непосредственно связано с состоянием крупных сосудов. Практически все авторы [3, 5, 7, 11, 13] подчеркивают: снижение мышечной активности и сидячий образ жизни ухудшают венозный отток, замедляют циркуляцию лимфы, что и приводит к снижению метаболизма, усилению липогенеза, и, как следствие, развитию целлюлита. Длительная сидячая работа и вождение автомобиля, характерные для многих активно работающих женщин, препятствуют нормальному кровотоку в нижних конечностях, вызывая венозный застой и повреждение капилляров. По нашим данным, заболевания вен и лимфатических сосудов имеются у 56% пациенток с целлюлитом.
Нарушение венозного оттока, застой лимфы ведут к повышению проницаемости сосудистой стенки и выходу плазмы в интерстициальное пространство. Возникающие при этом отек межуточной ткани и гипоксия усугубляют нарушения микроциркуляции, а выделяющиеся при повреждении эндотелия вещества способствуют пролиферации фибробластов и уплотнению соединительнотканных перегородок, которые уже не разграничивают, а сдавливают дольки жировой ткани [2]. От количества крови и лимфы зависит гидростатическое давление в капиллярах, которое в разных органах колеблется от 18 до 40 мм рт. ст. Как правило, оно несколько превосходит онкотическое давление крови (19—21 мм рт. ст.), благодаря чему градиент давления в стенках капилляров направлен в сторону ткани, и фильтрация жидкости преобладает над ее реабсорбцией в плазму. Избыток поступающей в ткань жидкости удаляется через лимфатическую систему. Градиент давления в интерстиции вызывает перемещение жидкости в нем, способствуя доставке в клетки необходимых веществ. Гемодинамические параметры в капиллярах тесно связаны с проницаемостью их стенок, которая зависит от градиента давления и концентрации белков в интерстициальном пространстве и плазме. В свою очередь, физико-химические параметры интерстициального окружения лимфатических капилляров создают условия для лимфообразования и продвижения лимфы.
Лимфатические капилляры, стенки которых образованы эндотелием, выводят из тканей избыток жидкости, белки и продукты обмена. Механизмы перемещения лимфы в капиллярах еще недостаточно ясны, однако доказано, что значительную роль играют сокращения крупных лимфатических сосудов (лимфангионов), имеющих развитую мышечную оболочку. Застой жидкости в просвете сосуда растягивает его стенку, нарушает поступательное продвижение лимфы, а отсутствие сокращений сосудов еще более усугубляет данный патогенетический механизм.
Таким образом, состояние крупных отводящих сосудов, а именно, вен и лимфангионов, непосредственно влияет на микроциркуляцию. Нарушения микроциркуляции наблюдаются у большинства женщин старше 30 лет (особенно рожавших, принимающих гормональные контрацептивы, носящих обувь на высоком каблуке), поэтому возможно, что именно патология венозного кровообращения является ведущим звеном в развитии локальной липодистрофии.
Основные параметры, характеризующие функционирование системы микроциркуляции, определяются состоянием гемодинамики в капиллярах, проницаемостью их стенок, силами, обеспечивающими движение интерстициальной жидкости и лимфы Нарушения микроциркуляции принято делить на сосудистые, внутрисосудистые и внесосудистые. Изменения кровотока, капиллярного давления, функционального состояния сосудистой стенки имеют значение для перфузии тканей. Все нарушения микроциркуляции объединяет одно: в конечном итоге страдает транскапиллярный обмен. Изменения реологических свойств крови играют существенную роль в механизме повреждения тканей и тромбообразовании. На текучесть в системе микроциркуляции влияет и агрегационное состояние тромбоцитов. Ему отводится ведущая роль в тромбообразовании и развитии внутрисосудистой агрегации клеточных элементов.
Изменения в сосудистой стенке обусловлены изменениями местоположения и формы эндотелиальных клеток. Внесосудистые изменения, ведущие к нарушению микроциркуляции, связаны прежде всего с патологическими процессами в периваскулярной ткани. При снижении проницаемости стенок капилляров в первую очередь нарушается перенос биологически активных веществ через базальную мембрану. Изменения в биохимических процессах, водно-солевом обмене и характере окислительно-восстановительных реакций ведут к развитию циркуляторной гипоксии и ухудшению питания органов и тканей. При нарушении проницаемости капилляров существенно страдают пластический обмен и энергетическое обеспечение клеток [3, 4]. Снижение эффективности микроциркуляции проявляется гипоксемией, венозной гипероксией, уменьшением тканевой утилизации кислорода, накоплением молочной и пировиноградной кислот. Микроциркуляторные нарушения приводят к снижению потребления кислорода и аэробной производительности. Все перечисленное в конечном итоге приводит и к нарушениям в системе «липолиз-липогенез». Описаны изменения артериолярных прекапиллярных сфинктеров в области целлюлита, вызывающие рост давления в капиллярах. Рост капиллярного и межуточного давления (вследствие избыточной полимеризации гликозаминогликанов), а также снижение тока плазмы (вследствие сдавления и сжатия сосудов) могут привести к увеличению проницаемости капилляров и венул, а следовательно, к эктазии, отеку дермы и формированию уплотненных перегородок между отдельными адипоцитами и между дольками жировой ткани. Снижение венозного тонуса может происходить параллельно с возрастанием хрупкости капилляров в результате изменений в периваскулярной соединительной ткани, что приводит к разрыву микрососудов и микрокровотечениям [13, 14, 16, 21].
Текучесть крови в сосудах зависит от состава плазмы, характера кровотока в микрососудах (турбулентный или ламинарный), пластичности и деформируемости эритроцитов, склонности клеток к агрегации. Известно, что гиперлипидемия влияет на состояние стенок сосудов, свертываемость крови, микроциркуляцию и перфузию органов [9]. Текучесть крови в микрососудах во многом определяется белковолипидным составом плазмы. При высокой концентрации липопротеинов в плазме кровоток в сосудах малого диаметра становится прерывистым, турбулентным. При гиперлипидемии возрастает содержание холестерина в мембранах эритроцитов, увеличивается их размер, они становятся менее пластичными, ухудшается их способность менять свою форму при прохождении через капилляры, возрастает вязкость крови, увеличивается агрегация эритроцитов [1]. Изучение микроциркуляции у лиц с гиперлипидемией выявило как функциональные нарушения капиллярного кровотока (замедление тока крови, его «зернистость», образование микроагрегатов, застой крови, микротромбозы), так и морфологические изменения самих капилляров (скрученность, неравномерность диаметра, микроаневризмы, запустевание с выключением тока крови).
Гиперлипидемия сопровождается уменьшением артериовенозной разницы по кислороду и свидетельствует об ухудшении утилизации кислорода в периферических тканях. При гиперлипидемии нарушается способность эндотелия вырабатывать эндотелиальный фактор расслабления сосудов — окись азота. Кроме того, гипоксия, которую испытывают клетки эндотелия в условиях гиперлипидемии, ведет к усиленной продукции эндотелина, сильного вазоконстриктора и антагониста окиси азота, что в итоге приводит к нарушению микроциркуляции [9].
Для целлюлита характерны нарушения гемореологии. Нарушения в клеточном звене выражаются в повышенной агрегации тромбоцитов и эритроцитов, снижении деформируемости эритроцитов. Повышение агрегационной способности тромбоцитов приводит к гиперкоагуляции, усиливает пристеночное микротромбообразование и нарушает микроциркуляцию. Это, в свою очередь, препятствует нормальной утилизации кислорода тканями и ведет к нарушениям метаболизма с преобладанием анаэробных процессов гликолиза; с другой стороны, стимулируется выброс тканевого тромбопластина, который увеличивает уровень фибриногена и усиливает коагуляцию.
Компенсаторной реакцией, препятствующей дальнейшему тромбообразованию, является усиление фибринолиза. У пациенток с целлюлитом отмечено повышение вязкости крови на разных скоростях сдвига, увеличение гематокрита. Анализ данных коагулограммы показывает наличие синдрома гиперкоагуляции, так как достоверно снижается время рекальцификации плазмы, повышается уровень фибриногена, снижаются фибринолитическая активность плазмы и толерантность плазмы к гепарину [1, 10]. Исследования микроциркуляции, проводимые с помощью лазерной допплеровской флоуметрии, позволяют оценить функциональную активность микрососудов. Выделяют два типа нарушений: атонический и спастический типы микроциркуляции.
По-видимому, на начальных стадиях развития целлюлита происходят снижение тонуса артериол, значительное повышение внутрисосудистого сопротивления, развивается незначительный венозный застой, застой в капиллярном звене микроциркуляции; пассивные механизмы регуляции микроциркуляции преобладают над активными. Кровенаполнение капилляров на начальных стадиях, с одной стороны, обеспечивает адекватную трофику тканей, а с другой стороны, переполнение капиллярного русла запускает патогенетические механизмы развития целлюлита (расширение капилляров, транссудация плазмы в окружающие ткани, развитие отека, задержка жидкости в тканях, сдавливание окружающих тканей). При прогрессировании целлюлита формируется спастический тип микроциркуляции, характеризующийся повышением тонуса артериол, ростом внутрисосудистого сопротивления, более выраженным венозным застоем, преобладанием активных механизмов регуляции кровотока, существенным снижением базального кровотока, недостаточным кровенаполнением в капиллярном звене. Недостаток кровенаполнения в капиллярном звене может приводить к гипоксии, активации фибробластов и развитию фибросклероза, что характерно для третьей и четвертой стадий целлюлита. Более выраженные явления венозного застоя, чем у пациентов с атоническим типом, свидетельствуют о значительных нарушениях и декомпенсации венулярного звена микроциркуляции.
Окислительный стресс
Рядом авторов изучались изменения параметров окислительных процессов и антиоксидантной защиты и их влияние на микроциркуляцию. Определялось содержание в крови продуктов перекисного окисления липидов: диеновых конъюгатов, малонового диальдегида, а также активность эластазы, уровни α1-антитрипсина, α2-макроглобулина. В результате выявлено усиление процессов свободнорадикального окисления у пациентов с целлюлитом. Отмечалось повышенное содержание диеновых конъюгатов, повышенная активность эластазы при сниженном уровне ее ингибитора (α1-антитрипсина) и повышенном уровне α2-макроглобулина, поступающего из интерстиция в кровь при увеличении сосудистой проницаемости. Все это свидетельствует о большой интенсивности процессов перекисного окисления липидов в крови у пациентов с целлюлитом [10].
Изменения в соединительной ткани
Третий фактор, участвующий в патогенезе целлюлита, — соединительная ткань. Считается, что активация фибробластов, вызываемая эстрогенами, является причиной избыточной полимеризации гликозаминогликанов в дерме и периваскулярной соединительной ткани, что увеличивает их гидрофильность и межуточное осмотическое давление. Повышение уровня эстрогенов и гормонов щитовидной железы (Т3, Т4) способствует накоплению в тканях гиалуроновой кислоты, которая связывает молекулы воды, а следовательно, способствует усилению отека. Задержка воды (отек) и увеличение вязкости межклеточной жидкости приводят к деформации клеток и сдавлению сосудов, провоцируя тканевую гипоксию. Гипоксия вызывает изменение аэробного метаболизма глюкозы, в результате чего возрастает выработка молочной кислоты. Это активизирует пролингидроксилазу – фермент, который облегчает превращение пролина в гидроксипролин в проколлагене с последующим ростом синтеза коллагена. Накопление в тканях коллагеновых волокон сопровождается уменьшением количества эластина и межуточного вещества, изменениями в соотношении протеогликанов и гликопротеинов, что приводит к уменьшению проницаемости соединительной ткани, торможению репарации, снижению тургора и эластичности кожи. Качественные и количественные изменения коллагена провоцируют фибросклероз в междолевых соединительнотканных перегородках. Таким образом, формируются микроузлы, которые видны на поверхности кожи и определяются на ощупь.
Гормональный дисбаланс
Усугублению микроциркуляторных нарушений способствует гормональный дисбаланс: снижение уровня прогестерона, повышение уровня андрогенов и альдостерона. Альдостерон усиливает реабсорбцию натрия в почечных канальцах, при этом стимулируется выработка вазопрессина, происходит резорбция воды, увеличивается объем циркулирующей плазмы. Остается дискуссионным вопрос о непосредственном участии в патогенезе целлюлита половых гормонов. Большинство авторов указывают на влияние эстрогенов и прогестерона, продуцируемых яичниками. Большое значение имеет внегонадный синтез эстрогенов. В определенный период жизни его роль является определяющей, при этом большинство эстрогенов синтезируется в жировой ткани. Активность ароматазы жировой ткани зависит от топографического расположения жира. В подкожной жировой ткани бедренно-ягодичной области отмечается в 4 раза более высокая активность ароматазы, чем в подкожной жировой ткани живота. Кожа очень чувствительна к воздействию женских половых гормонов благодаря имеющимся в ней специфическим рецепторам. Эстрогены подавляют секреторную активность сальных желез, повышают уровень гиалуроновой кислоты в дерме, что способствует увеличению количества межклеточной жидкости и превращению растворимого коллагена в нерастворимый. Снижение уровня прогестерона при одновременном повышении уровня андрогенов способствует задержке жидкости, снижению скорости синаптической передачи, в частности, через β-адренорецепторы. Вместе с тем данные о влиянии женских половых гормонов на процесс формирования целлюлита носят характер теоретических предположений и пока не получили достаточного научного подтверждения [11, 16—18].
Заключение
Исходя из описанных механизмов формирования целлюлита, любые мероприятия, направленные на его коррекцию, должны учитывать как характер нарушений микроциркуляции, выраженность жировых отложений и изменений в соединительной ткани, так и стадию процесса. Мезотерапия имеет в своем арсенале широкий набор средств, позволяющих воздействовать на патогенетические механизмы формирования целлюлита, и, безусловно, является эффективным методом его коррекции.
Полный текст:
Аннотация
В последние годы активно обсуждается самостоятельная роль жировой ткани в патогенезе ожирения и связанных с ним осложнений. Жировая ткань также является ключевым фактором в развитии и прогрессировании инсулинорезистентности. Среди адипокинов, секретируемых жировой тканью и влияющих на развитие инсулинорезистентности и метаболических нарушений, наиболее изучены лептин, адипонектин, резистин, висфатин. Этим адипокинам посвящен настоящий обзор.
Ключевые слова
Для цитирования:
For citation:
Kosygina A.V., Vasyukova O.V. New evidence for the pathogenesis of obesity: adipokines are adipose tissue hormone. Problems of Endocrinology. 2009;55(1):44-50. (In Russ.) https://doi.org/10.14341/probl200955144-50
Лептин — гормон жировой ткани, открытый в 1994 г. американскими исследователями Y. Zhang, R. Proenca и соавт. [1]. Синтез лептина контролируется геном лептина — LEP. Лептин вырабатывается адипоцитами пропорционально массе жировой ткани [2, 3], причем его продукция в подкожной жировой клетчатке выше, чем в висцеральных жировых депо [4—6]. Стимулируют секрецию лептина фактор некроза опухолей-а (ФНОа), инсулин, глюкокортикоиды, эстрогены, интерлейкин-1. Тормозят секрецию лептина катехоламины, андрогены, свободные жирные кислоты, гормон роста, тиреоидные гормоны, агонисты активируемого пролифератором пероксисом рецептора-у, а также переедание и высокожировая диета. В крови лептин циркулирует как в свободном, так и в связанном с белками состоянии. Рецепторы лептина относятся к классу цитокиновых типа 1. Форма рецептора лептина, содержащая длинный внутриклеточный домен, локализуется преимущественно в гипоталамусе и лишь отчасти — в периферических тканях, в том числе жировой [7—9]. Считается, что связывание лептина именно с этой формой рецептора изменяет экспрессию многих гипоталамических нейропептидов [8, 10—13], способствуя снижению потребления пищи и, соответственно, массы тела.
Через стимуляцию активности симпатической нервной системы лептин также может снижать потребление энергии и увеличивать ее расход. Однако установлено, что лептиновый путь регуляции энергетического гомеостаза не зависит от серотонинового пути [14—16]. Таким образом, в организме человека система, регулирующая энергетический гомеостаз, включает дублирующие друг друга механизмы.
Лептин снижает аппетит и потребление пищи, повышает расход энергии, изменяет метаболизм жиров и глюкозы. Предполагается, что функция лептина в регуляции энергетического баланса как сигнала «адипостата» направлена в большей степени на предотвращение снижения энергетических запасов в организме, чем их увеличения, и, таким образом, предотвращение развития ожирения. Опубликованы данные, свидетельствующие об ау- то/паракринном влиянии лептина на метаболическую активность адипоцитов: тормозящем в отношении липогенеза и стимулирующем в отношении липолиза [17].
Важнейшей функцией лептина является его ан- тистеатогенное действие. Воздействуя на активность АМФ-киназы, он способствует увеличению окисления жирных кислот в мышцах и тем самым снижению содержания интрамиоцеллюлярных липидов и улучшению чувствительности к инсулину. Предполагается, что подобно инсулину, регулирующему внутриклеточный гомеостаз глюкозы и предотвращающему развитие глюкозотоксичности, лентин регулирует внутриклеточный гомеостаз жирных кислот, предохраняя от развития липоток- сикоза.
В ряде исследований показано, что лептин тормозит транскрипцию гена инсулина и его секрецию. Влияние лептина на секрецию инсулина может также опосредоваться через симпатическую нервную систему. С другой стороны, длительные инфузии инсулина или увеличение его содержания выше физиологического сопровождаются повышением уровня лептина [18—21].
Наиболее ярким примером роли лептина в контроле массы тела и энергетического гомеостаза является моногенная модель ожирения при врожденном дефиците лептина. В 1997 г. С. Montague и соавт. [22] описали двух детей с выраженным ожирением и неопределяемым уровнем лептина в сыворотке. Дети были от близкородственного брака, из Пакистана, и имели гомозиготную мутацию (AG133) гена лептина (LEP), которая нарушала синтез белка [22]. На сегодняшний день опубликованы данные о 12 пациентах с врожденным дефицитом лептина вследствие мутации гена LEP, из них 3 пациента — взрослые [22—24]. Дети с врожденным дефицитом лептина имеют нормальную массу при рождении, но уже в течение первых месяцев жизни у них отмечается повышенный аппетит, что приводит к катастрофически быстрому набору избыточной массы. Для них характерны полифагия с проявлением агрессии при попытке ограничения питания и ранняя выраженная гипер- инсулинемия, сопровождающаяся развитием сахарного диабета 2-го типа (СД2) нередко на 3—4-й декаде жизни [25]. Клинически ожирение равномерное, с преимущественным развитием подкожно-жировой клетчатки; умственное развитие детей не нарушено. Врожденный дефицит лептина сочетается с гипогонадотропным гипогонадизмом и вторичным гипотиреозом, требующим у части пациентов заместительной терапии левотироксином. Экспериментальные исследования предполагают важную роль лептина в синтезе и секреции тиреотропного гормона [26, 27].
Дети с дефицитом лептина имеют нормальные показатели линейного роста и уровня инсулиноподобного фактора роста 1 (ИФР-1). Однако гипого- надотропный гипогонадизм сопровождается отсутствием пубертатного ускорения роста, поэтому конечный рост этих пациентов ниже популяционного [25]. Еще одной особенностью врожденного дефицита лептина является наличие выраженного Т- клеточного иммунодефицита, что клинически проявляется частыми инфекционными заболеваниями с высоким риском смертности [28].
Уникальность данного генетического дефекта — возможность эффективного лечения: подкожное введение рекомбинантного человеческого лептина приводит к выраженному уменьшению полифагии уже на 3-й день лечения, нормализует исходно низкий уровень основного обмена, и, в конечном итоге, наблюдается стойкое снижение массы тела с достоверным уменьшением массы свободного жира [25, 29, 30]. Через 1 мес лечения исследователи отмечали нормализацию тиреоидных гормонов с полной отменой заместительной терапии. Кроме того, лечение рекомбинантным лептином сопровождалось самостоятельной индукцией пубертатного развития как у взрослых, так и у подростков и не вызывало преждевременного полового развития у детей допубертатного возраста [29].
Вместе с тем у большинства лиц с ожирением имеются повышенный уровень лептина в крови и «лептинорезистентность». В настоящее время точные механизмы лептинорезистентности при ожирении не известны, но предполагают, что она связана с нарушением передачи сигнала лептина (например, мутации лептино-меланокортинового пути) или его прохождения через гематоэнцефалический барьер [31].
Адипонектин был идентифицирован четырьмя независимыми группами исследователей в 1995 и 1996 гг., использовавших различные методы его выделения, поэтому ему были даны различные названия: apMl (Adipose Most abundant Gene transcript 1), АсгрЗО (adipocyte complement related protein), adipoQ и GBP28 (gelatine binding protein 28) 32.
Адипонектин — белок с мол. массой 30 KDa, продукт гена ADIPOQ (3q27), обладающий высоким сродством к коллагену VIII и X типов и Clq компоненту комплемента [32—35]. Четвертичная структура глобулярного домена имеет значительное сходство с ФНОа [36]. Адипонектин экспрессируется зрелыми адипоцитами, преимущественно подкожной жировой ткани [37].
В крови адипонектин циркулирует в виде нескольких изоформ (тример, гексамер, мультимер); при этом наибольшей биологической активностью обладает именно высокомолекулярная форма адипонектина [36]. Содержание циркулирующего адипонектина в кровотоке значительно — около 10— 16 мкг/мл, что составляет 0,1% от общего количества белка сыворотки [38].
В настоящее время идентифицированы рецепторы адипонектина — AdipoR 1 и 2 [39]. Они содержат 7 трансмембранных доменов, но структурно и функционально отличаются от G-протеинсвя- занных рецепторов. AdipoRl экспрессируется преимущественно в мышцах и функционирует как высокоаффинный рецептор для глобулярной формы адипонектина и низкоаффинный для длинной молекулы. AdipoR2 преимущественно экспрессируется в печени и функционирует как среднеаффинный рецептор для обеих форм адипонектина. Таким образом, биологические эффекты адипонектина зависят не только от его концентрации и изоформ, но и от уровня экспрессии его рецепторов.
По основному метаболическому эффекту адипонектин можно охарактеризовать как «инсулино- сенситайзер» [36, 40].
Известно, что в печени адипонектин повышает чувствительность к инсулину — как непосредственно через рецептор инсулина, так и опосредованно, снижая выброс неэстерифицированных жирных кислот (НЭЖК) и глюконеогенез и повышая окисление жирных кислот. В мышцах адипонектин стимулирует утилизацию глюкозы и окисление жирных кислот [41]. Эти эффекты опосредованы повышением фосфориляции рецептора инсулина, активацией рецепторов PPARa и АМФ-про- теинкиназы в печени, мышечной и жировой ткани, ингибированием ядерного фактора кВ (NF кВ) [36, 40].
В эксперименте у грызунов с дефицитом адипонектина (ADIPOQ-/-) развивались такие нарушения, как инсулинорезистентность, нарушение толерантности к глюкозе, гиперлипидемия и гипертензия [42—44].
Уровень адипонектина в плазме отрицательно коррелирует с индексом массы тела (ИМТ), причем снижение его уровня наиболее значимо при преобладании висцерального компонента жировой ткани [39].
Вместе с тем, согласно клиническим исследованиям, лица с нарушениями углеводного обмена (СД2) имеют статистически значимо более низкие концентрации адипонектина сыворотки, чем пациенты с нормогликемией при равной степени ожирения, оцененной по И МТ [45, 46]. В исследовании С. Weyer и соавт. [47] было показано, что концентрации адипонектина в сыворотке у индейцев Пима, отличающихся высокой заболеваемостью СД2, в среднем ниже, чем в европеоидной популяции, и положительно коррелируют с уровнем чувствительности к инсулину, оцененным клэмп-тес- том. В этом же исследовании было продемонстрировано, что те пациенты, которые изначально имели более высокие показатели адипонектинемии, в дальнейшем реже страдали СД2, что также может свидетельствовать о возможной протективной роли адипонектина в развитии нарушений углеводного обмена [48, 49].
Не менее важный метаболический эффект адипонектина — его ангиопротекторное и антиатеро- генное действие. В пределах стенки сосуда адипонектин ингибирует адгезию моноцитов, снижая экспрессию адгезивных молекул, ингибирует трансформацию макрофагов в пенные клетки и снижает сосудистую пролиферацию в ответ на ростовые факторы [50, 51]. Так, у адипонектин-нока- утных мышей толщина интимы через 3 нед после повреждения сосудистой стенки была значительно больше, чем у дикого типа мышей [52], и напротив, трансгенная гиперэкспрессия адипонектина у экспериментальных мышей препятствует гиперпролиферации интимы и формированию атеросклеротических бляшек [53]. Кроме этого, адипонектин стимулирует продукцию оксида азота в эндотелиальных клетках и стимулирует ангиогенез [54].
В исследовании С. Zoccali и соавт. [55] было показано, что у людей с «высоконормальным» содержанием адипонектина в сыворотке отмечается более низкий уровень смертности, связанной с сердечно-сосудистой патологией. N. Ouchi и соавт. [50] в многолетнем исследовании продемонстрировали, что у лиц с ишемической болезнью сердца (ИБС) концентрация адипонектина значительно ниже, чем в группе контроля, сопоставимой по ИМТ и возрасту. Исследование 2004 г. в США, включившее 18 тыс. пациентов, доказало, что низкий уровень адипонектина является независимым фактором риска развития инфаркта миокарда [56]. В работе Y. Iwashima и соавт. [57], изучавших роль адипонектина в развитии гипертензии, у лиц с высоким артериальным давлением были выявлены значительно более низкие уровни адипонектина, чем в группе контроля, и при проведении мульти- вариационного регрессионного анализа, учитывавшего такие показатели, как возраст, ИМТ, уровень триглицеридов и уровень инсулинорезистентности, оцененный при помощи индекса НОМА, было показано, что низкий уровень адипонектина — независимый предиктор развития артериальной гипертензии.
В популяционном исследовании, проведенном в Японии, было продемонстрировано, что риск развития ИБС и других метаболических нарушений выше у пациентов с уровнем адипонектина плазмы ниже 4 мкг/мл. Большинство современных авторов называют это состояние «гипоадипонектинемией» [58]. Причины гипоадипонектинемии могут быть врожденными, связанными с мутациями гена адипонектина (первичная гипоадипонектинемия), и приобретенными — вследствие ожирения (вторичная гипоадипонектинемия).
К настоящему моменту обнаружено несколько клинически значимых полиморфизмов в гене адипонектина. Один из таких полиморфизмов — SNP276 — ассоциирован с низким уровнем адипонектина сыворотки, ожирением, инсулинорези- стентностью и предрасположенностью к развитию СД2 [59]. Другой полиморфизм — SNP164 — также связан со значительной гипоадипонектинемией, инсулинорезистентностью и развитием артериальной гипертензии [57]. Также описаны несколько мутаций гена ADIPOQ, из которых клиническое значение имеют мутации Argl 12Cis и Не 164Thr, которые сопровождаются неспособностью молекул адипонектина объединяться в тримеры, что приводит к нарушению секреции адипонектина и проявляется гипоадипонектинемией. Мутации Gly84Arg и Gly90Ser приводят к нарушению образования высокомолекулярной формы адипонектина, что клинически ассоциировано с развитием диабета [60].
На основании вышеизложенного можно сказать, что адипонектин — уникальный адипокин, обладающий антидиабетической, противовоспалительной и антиатерогенной активностью.
Висфатин был выделен в 2004 г. группой японских исследователей как гормон, который продуцируется преимущественно висцеральной жировой тканью и обладает инсулиномиметическими свойствами [61]. Целью этого исследования была идентификация новых адипоцитокинов именно висцеральной жировой ткани, с которой связано развитие метаболического синдрома. A. Fukuhara и соавт. [62] обнаружили, что ранее идентифицированный фактор роста предшественников В-лимфоци- тов — PBEF (pre-B cell colony-enhancing fastor), синтезируемый в костном мозге, печени и скелетных мышцах, высоко экспрессируется в висцеральной жировой ткани. Это вещество получило название — висфатин.
Висфатин — 52-KDa белок с кристаллической структурой [63, 64], циркулирующий в кровотоке в виде мономерных и димерных форм и обладающий свойствами цитокина и фермента, участвующего в биосинтезе никотинамид-аденин-динуклеотида (НАД), вследствие чего еще одно из названий этого вещества — никотинамид-фосфорибозил-трансфе- раза (Nampt) [65, 66]. Концентрации висфатина в плазме относительно невысоки (в нг/мл) и по отношению к циркулирующему инсулину составляют около 3—10% [67].
На сегодняшний день нет единого представления о физиологической роли висфатина. Все его потенциальные эффекты можно разделить на три группы: каталитические, инсулиномиметические и иммуномодуляторные.
Висфатин как фермент вовлечен в процессы биосинтеза НАД + из никотинамида и таким образом участвует во многих клеточных процессах [63, 68, 69]. Кристаллическая структура висфатина, подобная фосфорибозилтрансферазе типа II, объясняет этот механизм действия висфатина.
Другим аспектом биологической роли висфатина является его иммуномодуляторный эффект. Наряду с адипоцитами значительное количество циркулирующего висфатина вырабатывается макрофагами. При воздействии на сосудистую стенку про- воспалительных агентов (например, окисленных липопротеинов низкой плотности (ЛПНП)) экспрессия висфатина макрофагами в месте повреждения значительно повышается [70]). Рекомбинантный висфатин активизирует лейкоциты и стимулирует синтез цитокинов (интерлейкинов 1 и 6 (ИЛ-1, ИЛ-6) и ФНОа) [71]. В исследовании К. Oki и соавт. [72] было обнаружено, что сывороточные концентрации висфатина коррелируют с уровнем С-реактивного белка и ИЛ-6.
В исследовании A. Fukuhara [61] был показан инсулиномиметический эффект висфатина. При внутривенной инфузии рекомбинантного висфатина ККАу мышам (экспериментальная модель ожирения, инсулинорезистентности и СД2) наблюдалось значительное снижение гликемии, подобное введению инсулина.
Эти данные позволили говорить о физиологической инсулиноподобной роли висфатина в регуляции углеводного обмена. Инсулиномиметические эффекты висфатина также исследованы in vitro. Висфатин, подобно инсулину, стимулирует усвоение глюкозы миоцитами (L6 миоциты) и гепатоцитами (H4IIEC3), синтез триглицеридов и накопление его в преадипоцитах [61]. Эти эффекты висфатина опосредованы его связыванием с рецептором инсулина, фосфориляцией субстратов рецептора инсулина 1 и 2 (IRS 1 и 2). В исследовании A. Fukuhara [61] было показано, что сродство висфатина к рецептору инсулина очень высоко и сравнимо с инсулином. Интересен тот факт, что висфатин стимулирует фосфориляцию IRS 1 и 2 в десятикратно более низкой молярной концентрации, чем инсулин. Используя метод конкурентного связывания, A. Fukuhara и соавт. [61] выяснили, что висфатин связывается с другим участком рецептора, нежели инсулин.
Эпидемиологические данные по висфатину чрезвычайно противоречивы, что можно объяснить различиями исследуемых популяционных выборок и использованием разных методов количественного и качественного определения висфатина в сыворотке [73, 74].
В исследовании A. Fukuhara и соавт. [61], включившем 101 пациента с ожирением, концентрация висфатина в сыворотке положительно коррелировала с объемом висцеральной жировой ткани, оцененным по данным компьютерной томографии. В исследовании J. Berndt и соавт. [75] (187 пациентов) уровень висфатина плазмы положительно коррелировал с ИМТ и процентным содержанием жировой ткани, но не было выявлено такой зависимости от возраста, соотношения объема талии и бедер и объема висцеральной жировой ткани. Более того, не было найдено ассоциации между концентрациями висфатина, глюкозы и инсулина как натощак, так и при проведении клэмп-теста. В работе М.-Р. Chen и соавт. [76] был обследован 61 пациент с СД2 и сопоставимая по основным показателям группа контроля. По данным этого исследования, уровень висфатина сыворотки был значительно выше у пациентов с СД2 и коррелировал с уровнем инсулина натощак, адипонектина, индексом НОМА, что позволило авторам сделать вывод, что висфатин вовлечен в патогенез развития СД. В другом недавно проведенном исследовании, включившем пациентов с ожирением и различными типами нарушений углеводного обмена (22 пациента с СД2, 18 — с нарушенной толерантностью к глюкозе (НТГ) и группа контроля — 40 человек без нарушений углеводного обмена), были получены следующие результаты: в группе больных СД2 концентрации висфатина в плазме оказались достоверно выше, чем в группе пациентов с НТГ и группе контроля, но не было обнаружено взаимосвязи между концентрацией висфатина и ИМТ, артериальным давлением, уровнями адипонектина, С-реактивно- го белка, инсулина, глюкозы и липидным профилем [77]. Несколько исследований продемонстрировали взаимосвязь висфатина и развития гестационного СД и синдрома поликистозных яичников 78.
Резистин — адипоцитокин, получивший свое название вследствие того, что при внутривенном введении его мышам у них развивалась инсулинорезистентность [81]. Резистин был открыт в 2001 г. тремя независимыми группами авторов, использовавших разные методы, и получил соответственно различные названия («Serine/cysteine-rich Adipocyte-Specific Secretory Factor» — ADSF или «foubd in inflammatory zone 3» — FIZZ3 и собственно резистин) [81—83]. Первые исследования этого адипоцитокина показали, что у мышей с ожирением и инсулинорезистентностью уровень резистина был повышен и снижался при применении сенситайзе- ров инсулина — тиазолидиндионов, а иммунонейтрализация резистина приводила к снижению гипергликемии и улучшению чувствительности к инсулину [81], что позволило говорить о потенциальной этиологической роли резистина в развитии ожирения, инсулинорезистентности и СД2.
Резистин принадлежит к семейству протеинов, богатых цистеином, так называемых резистиноподобных молекул — RELMs (resistin-like molecules). У грызунов обнаружены четыре представителя этого семейства: pe3HCTHH/FIZZ3, RELM-a/FIZZl, RELM-P/FIZZ2 и недавно открытый RELM-y, в то время как у человека существует только два аналога — резистин и RELM-fl.
Ген, кодирующий резистин — Retn, у грызунов локализован на 8-й хромосоме, у человека — на 19-й. В исследовании К. Kim и соавт. [83] было показано, что мРНК мышиного и человеческого резистина гомологичны на 64,4%, а структура протеина идентична только на 59%.
Молекула резистина человека содержит 114 аминокислотных остатка и секретируется в виде гомодимера. В системной циркуляции резистин представлен двумя формами — преимущественно в виде гексамеров с высокой молекулярной массой и в значительно меньшем количестве в виде наиболее биологически активных комплексов с низкой молекулярной массой.
У грызунов резистин высоко и специфично экспрессируется белой жировой тканью [84], тогда как у человека экспрессия резистина в адипоцитах происходит на значительно более низком уровне и основным ресурсом резистина в жировой ткани являются макрофаги [85]. Высокий уровень экспрессии резистина обнаружен также в костном мозге, легких, плаценте и поджелудочной железе [86].
Физиологическая роль резистина изучена недостаточно, и данные разных исследований зачастую противоречивы, что может быть объяснено методологическими и популяционными различиями. К тому же, к настоящему времени остается неизвестным точный механизм действия резистина, так как его рецептор не обнаружен.
Недавно были получены новые данные о центральном анорексигенном эффекте резистина [91]. Йнтрацеребровентрикулярное введение рекомбинантного резистина грызунам приводит к снижению аппетита и уменьшению массы, снижая экспрессию орексигенных нейропептидов дугообразного ядра гипоталамуса — агутисвязанного белка и нейропептида Y и повышая экспрессию анорекси- генного нейропептида — CART.
В целях более детального изучения биологических функций резистина были исследованы животные с генетически обусловленными изменениями его экспрессии. У грызунов с трансгенной гиперэкспрессией резистина отмечались быстрое прогрессирование ожирения и более крупные размеры адипоцитов по сравнению с контрольной группой [92]. У этих животных с хронической гиперрези- стинемией отмечались более высокие показатели гликемии, нарушенная толерантность к глюкозе, гиперинсулинемия, гипертриглицеридемия, ассоциированные с периферической и печеночной ин- сулинорезистентностью [93, 94]. В исследовании М. Lazar и соавт. [95] было показано, что эти изменения метаболизма глюкозы происходят без непосредственного воздействия резистина на рецептор инсулина, а сопровождаются усилением экспрессии супрессора сигналинга инсулина — SOCS- 3 и снижением активности транспортеров глюкозы. В исследовании М. Rajala и соавт. [96] было обнаружено, что инфузия рекомбинантного резистина крысам приводит к снижению чувствительности к инсулину преимущественно на уровне печени за счет усиления глюконеогенеза. У мышей с нокаутом гена резистина отмечались более низкая гликемия натощак, нормальная толерантность к глюкозе, несмотря на высокое содержание жиров в диете, за счет снижения продукции глюкозы в печени вследствие активации печеночной АМФ-про- теинкиназы и снижения экспрессии ферментов глюконеогенеза — глюкозо-6-фосфата и фосфо- энолпируваткарбоксикиназы. Напротив, при введении резистина этим грызунам отмечалось повышение гликемии примерно на 25% [97].
Интересно отметить, что тиазолидиндионы — агонисты PPAR-y (например, розиглитазон, который повышает уровень адипонектина у пациентов с СД2) также снижают уровень циркулирующего резистина у db/db мышей, улучшая чувствительность к инсулину [98].
Результаты исследований взаимосвязи между резистином и развитием ожирения и инсулинорезистентности у людей довольно противоречивы. Некоторые исследования демонстрируют, что уровень резистина выше у лиц с ожирением, инсулинорези- стентностью и СД2 и положительно коррелирует с ИМТ и объемом висцеральной жировой ткани, индексами инсулинорезистентности и другими маркерами так называемого метаболического синдрома [99—101]. В других исследованиях такой связи обнаружено не было [102, 103]. Спорность результатов этих исследований может быть объяснена тем, что в большинстве работ изучались сравнительно малые группы. Однако в 2007 г. были проведены два крупных исследования в Японии и США, включавшие соответственно 2079 и 2356 человек. В исследовании Н. Osawa и соавт. [104], целью которого было выявление взаимосвязи полиморфизма гена резистина и предрасположенности к развитию СД2, было показано, что один из полиморфизмов в промоторе гена Retn- SN Р-420 — связан с высоким риском развития СД2. В этой же работе была выявлена зависимость уровня резистина плазмы от возраста и пола: уровень резистина был выше у женщин и положительно коррелировал с возрастом; также отмечалась положительная корреляция с индексом НОМА, уровнем ЛПНП, С-реактивного белка независимо от пола и возраста. В исследовании MF. Hivert и соавт. [105] была проанализирована взаимосвязь между уровнями адипоцитокинов, инсулинорезистентностью и риском развития СД2. В этой работе авторам удалось обнаружить, что уровень резистина сыворотки положительно коррелирует с показателями инсулинорезистентности, выше у людей с НТГ, и эта взаимосвязь остается достоверной при проведении мультивариацион- ного анализа, учитывающего показатели ИМТ, пол, возраст и уровни адипонектина и ФНОа.
Исследования последних лет показали, что жировая ткань не только накапливает энергию в виде триглицеридов, но и секретирует целый ряд активных молекул — адипокинов, влияющих на потребление пищи, метаболические процессы, формирование оксидативного стресса и нарушений со стороны сердечно-сосудистой системы, т. е. обладающих различными локальными, периферическими и центральными эффектами.