какие диуретики применяют в качестве гипотензивных средств
Проблемы применения диуретиков у пациентов с артериальной гипертонией и метаболическими нарушениями
Диуретики для лечения артериальной гипертензии (АГ) используются с конца 50-х годов прошлого века. Известно, что они способны улучшать отдаленный прогноз у больных АГ.
Диуретики для лечения артериальной гипертензии (АГ) используются с конца 50-х годов прошлого века. Известно, что они способны улучшать отдаленный прогноз у больных АГ. Кроме того, тиазидные диуретики усиливают эффективность других антигипертензивных препаратов и поэтому хорошо подходят для комбинированной терапии АГ [3–7].
Антигипертензивная терапия, назначаемая врачами, далеко не всегда бывает оптимальной. Очень часто назначаются лекарственные средства, не рекомендованные для длительного лечения АГ. Во всем мире стало типичным преимущественное назначение относительно новых антигипертензивных препаратов (присутствующих на фармацевтическом рынке не более 10–15 лет). Вероятно, это происходит потому, что под воздействием фармацевтических компаний дорогостоящие лекарственные средства вытесняют более старые и недорогие [13–16]. Однако подобная тенденция не обоснована данными доказательной медицины. Сравнительные исследования (HANE, 1997; САРРР, 1999; SТОР-2, 1999; ALLHAT, 2002; NORDIL, 2000) не показали преимуществ блокаторов кальциевых каналов и ингибиторов АПФ по сравнению с тиазидовыми и тиазидоподобными диуретиками в снижении артериального давления (АД), в профилактике осложнений и в уменьшении смертности у больных с АГ. Рандомизированное, многоцентровое, двойное слепое клиническое исследование ALLHAT, проведенное в США, было важной вехой изучения сравнительной эффективности разных групп антигипертензивных средств. В исследовании сравнивалась эффективность и безопасность ингибиторов АПФ, блокаторов кальциевых каналов, тиазидовых диуретиков и альфа-адреноблокаторов у пациентов с АГ и высоким риском осложнений [3]. Исследование было длительным (4–8 лет наблюдения) и включало большое количество пациентов (в каждой группе было от 9000 до 15000 участников). Полученные результаты были достаточно неожиданными. Было выявлено, что тиазидовые диуретики не уступает по эффективности ингибиторам АПФ и блокаторам кальциевых каналов, а по некоторым показателям даже превосходит их. Полученные результаты актуализировали использование тиазидовых диуретиков в лечении АГ. Данные, полученные в исследовании ALLHAT, подтверждают результаты ранее проведенного систематического обзора, показавшего, что использование тиазидовых и тиазидоподобных диуретиков в качестве препаратов первого выбора при АГ в сравнении с плацебо или отсутствием терапии достоверно эффективно, снижает АД и уменьшает риск развития серьезных осложнений и смерти [2].
Тиазидовые и тиазидоподобные диуретики широко используются как антигипертензивные средства во всем мире уже более 50 лет. Препараты этой группы внедрялись в клиническую практику в определенном хронологическом порядке: в 1956 г. — хлортиазид, в 1957 г. — гидрохлортиазид, в 1959 г. — хлорталидон, в 1974 г. — индапамид.
Важнейшее преимущество тиазидовых диуретиков перед другими классами антигипертензивных препаратов— их низкая стоимость, которая делает возможным широкое использование диуретиков в качестве начальной терапии АГ у больных с низкими доходами. Однако пациенту нельзя назначать препарат, основываясь только на цене и общих эффектах, свойственных тиазидовым и тиазидоподобным диуретикам. Если оценивать эффективность и безопасность внутри этой фармакологической группы, препаратом выбора, несомненно, является индапамид, который превосходит другие диуретики по антигипертензивной эффективности, лучше переносится и не вызывает существенных нарушений пуринового, углеводного и липидного обмена [1, 8–11].
Индапамид рекомендуется для начальной терапии АГ современными международными и российскими экспертами, может быть использован в качестве препарата для комбинированной терапии АГ с любым другим классом антигипертензивных средств, обеспечивает эффективную органопротекцию больным с гипертрофией левого желудочка и микропротеинурией, имеет наилучшее соотношение эффективность/безопасность в сравнении с другими диуретиками, оказывает нейтральное влияние на липидный и углеводный обмен.
Однако на сегодняшний день для эффективного снижения АД большинству пациентов необходима комбинированная антигипертензивная терапия, поэтому, основываясь на сведениях о клинической фармакологии антигипертензивных препаратов и данных клинических исследований, возникает потребность выбрать оптимальную комбинацию для лечения артериальной гипертензии у пациентов, нуждающихся в комбинированном лечении.
Серьезной проблемой в настоящее время является метаболическая безопасность антигипертензивной терапии. Многие антигипертензивные препараты могут существенно влиять на липидный и углеводный обмен за счет различных механизмов (табл. 1).
В журнале Lancet (2007) опубликован сетевой метаанализ клинических исследований эффективности и безопасности различных классов антигипертензивных средств, в котором оценивалось влияние препаратов на метаболизм [12]. Данные метаанализа свидетельствуют о наличии у средств, действующих на ренин-ангиотензиновую систему, положительного метаболического действия, что определяет их как наиболее перспективную группу для комбинирования с тиазидовыми и тиазидоподобными диуретиками. Однако клиническая целесообразность использования подобной комбинации у российских пациентов требует подтверждения в отечественных клинических исследованиях. Все вышесказанное послужило причиной проведения клинического исследования, целью которого было оценить метаболические эффекты двух вариантов комбинированной антигипертензивной терапии: совместного применения двух препаратов— ингибитора АПФ эналаприла в дозе 20 мг (Энапа), тиазидоподобного диуретика пролонгированного действия индапамида 1,5 мг (Равела СР) и фиксированной комбинации ингибитора АПФ эналаприла и тиазидового диуретика гидрохлоротиазида(Энапа-НЛ 20).
Материалы и методы
В исследование было включено 112 человек в возрасте от 18 до 65 лет, страдающих эссенциальной АГ. Критериями исключения были сахарный диабет, нарушение толерантности к углеводам, ишемическая болезнь сердца и ее эквиваленты.На первом, предварительном, этапе исследования выявлялись пациенты, нуждающиеся в назначении комбинированной терапии. В течение 2 недель пациенты получали Энап в дозе 5 мг в сутки, затем при отсутствии достижения целевого АД (140/90 мм рт. ст.) дозировка увеличивалась до 10 мг, а еще через 2 недели до 20 мг в сутки. У 36 пациентов нормализация АД была достигнута при монотерапии Энапом. 71 пациент, не достигший целевых цифр АД на монотерапии, был включен в основную часть исследования и переведен на комбинированную терапию. На этом этапе пациенты были методом «случай-контроль» разделены на две группы. Пациенты первой группы получали Энап 20 мг в комбинации с Равелом СР (35 чел.), пациенты второй группы— Энап-HЛ 20 (20 мг эналаприла малеата + 12,5 мг гидрохлоротиазида) (36 чел.). В качестве препарата, который добавлялся в случае не достижения целевых уровней АД, в обеих группах использовали метаболически нейтральный антигипертензивный препарат— амлодипин (Тенокс). Наблюдение продолжалось 6 месяцев с момента начала комбинированной терапии. Исследование завершили 66 человек. Приверженность к лечению была выше в группе, пациенты которой получали Энап-HЛ 20 (из 36 чел., включенных в исследование, выбыл 1 человек (2,7%)). Из группы (35 чел.), пациенты которой получали Энап в сочетании с Равелем СР, выбыло 4 человека (7%). Очевидно, это связано с меньшим количеством принимаемых таблеток в группе, где пациенты получали фиксированную комбинацию.
До начала комбинированной терапии, а также через 3 и через 6 месяцев контролировали гликемический профиль, креатинин крови, калий крови, инсулин крови, мочевую кислоту, общий холестерин (ОХС), триглицериды (ТГ), холестерин липопротеидов низкой плотности (ХС ЛПНП), холестерин липопротеидов высокой плотности (ХС ЛПВП), проводилось суточное мониторирование АД. Инсулинорезистентность оценивалась наиболее простым и удобным для применения в клинической практике методом— по изменению концентрации инсулина плазмы крови натощак. Известно, что гиперинсулинемия при нормогликемии, как правило, свидетельствует о наличии инсулинорезистентности. Трудность представляет стандартизация этого метода, поскольку нормальные значения инсулинемии крайне вариабельны. Предложены различные индексы для оценки инсулинорезистентности, рассчитываемые по соотношению концентраций инсулина и глюкозы плазмы натощак и/или после пищевой нагрузки. В нашем исследовании использовался один из таких общепринятых расчетных индексов— индекс HOMA-IR, разработанный D. Matthews: инсулин сыворотки натощак (мкед/мл) глюкоза плазмы натощак (ммоль/л)/22,5.
Индекс HOMA-IR был впервые описан в 1985 году и до сих пор широко используется во всем мире. Этот индекс коррелирует с более сложными методами определения инсулинорезистентности.
Характеристика пациентов, завершивших основной этап исследования, приведена в табл. 2. На этом этапе из исследования выбыли 5 человек, не соблюдавшие режим приема препарата. 66 пациентов завершили исследование.
Анализируя результаты исследования, следует прежде всего отметить, что сформированные группы наблюдаемых были совершенно сопоставимы по данным комплексной оценки состояния сердечно-сосудистой системы и метаболических показателей во время первого визита.
В проведенном нами исследовании до начала комбинированной терапии в обеих группах было отмечено повышение средних значений систолического (САД) и диастолического АД (ДАД), индекса НОМА, ОХС, ХС ЛПНП по сравнению с нормой. Динамика показателей, изучавшихся в исследовании, приведена в табл. 3.
Динамика АД в двух группах достоверно не отличалась. Статистически значимое снижение АД наблюдалось уже через 3 месяца от начала комбинированной терапии. К концу 6 месяца терапии значение как САД, так и ДАД в обеих группах достигло нормальных цифр, что свидетельствует о высокой эффективности обеих комбинаций.
При оценке инсулинорезистентности в динамике было выявлено статистически значимое снижение индекса НОМА в группе, принимавшей Равел СР в комбинации с Энапом в дозе 20 мг, через 3 и 6 месяцев по сравнению с исходным уровнем (табл. 3). Во второй группе подобные изменения также наблюдались, но различия с исходным уровнем не достигли статистически значимого уровня.
Важным результатом нашего исследования было статистически значимое снижение уровня ОХ и ХС ЛПНП у пациентов, получавших Энап в комбинации с Равелем СР. Эти изменения наблюдались уже через 3 месяца от начала лечения и сохранялись через 6 месяцев, что свидетельствует о значимом положительном влиянии исследуемой комбинации на метаболический профиль. В группе, принимавшей Энап-HЛ 20, подобных изменений не наблюдалось, препарат проявил себя как метаболически нейтральный.
Чем же обусловлены полученные нами различия в метаболических эффектах двух комбинаций? Вероятно, это связано с тем, что в одном случае метаболически позитивное действие ингибитора АПФ нивелируется негативным влиянием тиазидового диуретика. Во втором случае метаболически нейтральный тиазидоподобный диуретик при сохранении антигипертензивной активности комбинации сохраняет метаболически позитивное действие ингибитора АПФ, что делает данную комбинацию наиболее приемлемой у больных с уже имеющимися метаболическими нарушениями.
Таким образом, комбинация Равела СР и Энапа в дозе 20 мг в течение 6 месяцев на фоне модификации образа жизни оказывает позитивное метаболическое действие, уменьшает инсулинорезистентность, улучшает липидный спектр, что обуславливает целесообразность применения этой комбинации у большой когорты пациентов с артериальной гипертензией— у больных с уже имеющимися метаболическими нарушениями или высоким риском их развития. Подводя итоги работы, отметим, что комбинация большой дозы ингибитора АПФ и низкой дозы тиазидного диуретика (Энап-HЛ 20) показала себя метаболически нейтральной.
Литература
О. Н. Ткачева, доктор медицинских наук, профессор А. Ю. Галяутдинова, кандидат медицинских наук МГМСУ, Москва
ФАРМАКОТЕРАПИЯ ГИПЕРТОНИЧЕСКОЙ БОЛЕЗНИ. ЧАСТЬ 2. ДИУРЕТИКИ КАК АНТИГИПЕРТЕНЗИВНЫЕ ПРЕПАРАТЫ
*Пятилетний импакт фактор РИНЦ за 2020 г.
Читайте в новом номере
Представлены сведения о различных группах диуретических препаратов, описаны их фармакодинамика, механизм действия и побочные эффекты.
Представлены сведения о различных группах диуретических препаратов, описаны их фармакодинамика, механизм действия и побочные эффекты.
Даны рекомендации по комбинированному использованию диуретиков при сопутствующих артериальной гипертензии остеопорозе и сахарном диабете.
The paper presents information of different groups of diuretics, describes their pharmacodynamics, mechanism of action and side effects. Recommendations are given on combined diuretic therapy for contaminant arterial hypertension, osteoporosis, and diabetes mellitus.
Б.А. Сидоренко, Д.В. Преображенский — Медицинский центр Управления делами Президента Российской Федерации, Москва
B.A. Sidorenko, D.V. Preobrazhensky — Medical Center, Administration of Affairs of the President of the Russian Federation, Moscow
Часть II*
Диуретики как антигипертензивные препараты
Мочегонные препараты стали применяться для длительной терапии гипертонической болезни и других форм артериальной гипертензии в конце 50-х годов; первый тиазидный диуретик – хлортиазид – был создан в 1957 г. В 60-е годы были синтезированы производные бензотиадиазина с более сильным, чем у хлортиазида, диуретическим действием; среди этих препаратов наибольшее распространение получил гидрохлортиазид.
Тиазидные диуретики вначале использовали в качестве антигипертензивных препаратов второго ряда при недостаточной эффективности применявшихся в то время резерпина, гуанетидина, метилдопа и гидралазина. Но уже довольно скоро стало ясно, что тиазидные диуретики сами по себе являются эффективными антигипертензивными препаратами и могут использоваться для длительной монотерапии гипертонической болезни.
Наряду с производными бензотиадиазина умеренное натрий- и диуретическое действие оказывают некоторые гетероциклические соединения – фталимидины (хлорталидон, клорексолон), хиназолиноны (метолазон, хинетазон), хлоробензамиды (клопамид, индапамид, ксипамид) и бензенесульфонамиды (мефрузид). Эти гетероциклические соединения обычно называют тиазидоподобными диуретиками.
В начале 60-х годов почти одновременно были созданы так называемые “петлевые” диуретики – фруземид (фуросемид) в Германии и этакриновая кислота в США. Фуросемид и этакриновая кислота отличались от тиазидных диуретиков значительно более мощным натрий- и диуретическим действием, возможным благодаря тому, что они действуют на всем протяжении толстой части восходящего колена петли Генле. Фуросемид и этакриновая кислота используются главным образом при лечении сердечной недостаточности (как острой, так и хронической), а также гипертонических кризов. Антигипертензивный эффект петлевых диуретиков, в общем, менее выражен, чем таковой тиазидных и тиазидоподобных диуретиков.
Поэтому до недавнего времени они не рассматривались в качестве антигипертензивных препаратов первого ряда для длительной терапии гипертонической болезни. В качестве антигипертензивных препаратов петлевые диуретики рекомендовалось использовать лишь у больных с сопутствующей почечной недостаточностью, при которой тиазидные диуретики обычно неэффективны.
Калийсберегающие диуретики (амилорид, триамтерен, спиронолактон) редко используются в качестве монотерапии для лечения гипертонической болезни, хотя есть данные, что спиронолактон обладает достаточно высокой антигипертензивной активностью. Калийсберегающие диуретики назначают, как правило, в комбинации с тиазидными и петлевыми диуретиками с целью уменьшения потери калия.
Клиническая фармакология диуретиков
Биодоступность, % действия, ч
Тиазидные и тиазидоподобные диуретики
Кроме того, диуретическое, а следовательно, и антигипертензивное действие тиазидных диуретиков значительно ослабевает у больных с почечной недостаточностью (уровень креатинина в сыворотке выше 2,0 мг/дл; скорость клубочковой фильтрации менее 30 мл/мин). По этой причине тиазидные и тиазидоподобные диуретики не рекомендуется использовать для лечения артериальной гипертензии у больных с нарушенной функцией почек [2].
Тиазидные диуретики (в отличие от петлевых и калийсберегающих) уменьшают экскрецию ионов кальция с мочой. Кальцийсберегающее действие тиазидных и тиазидоподобных диуретиков позволяет назначать их для лечения артериальной гипертензии у больных с сопутствующим остеопорозом. Остеопороз, как известно, часто встречается у женщин после наступления менопаузы, а также у пожилых больных, ведущих малоподвижный образ жизни, и предрасполагает к переломам костей, в частности шейки бедренной кости. По некоторым наблюдениям, переломы костей у больных гипертонической болезнью, длительное время получающих тиазидные диуретики, наблюдаются реже, чем у больных, которые получают другие антигипертензивные препараты. Учитывая кальцийсберегающее действие тиазидных диуретиков, в настоящее время их считают антигипертензивными препаратами первого ряда при лечении больных гипертонической болезнью в сочетании с остеопорозом [3].
Наряду с натрийуретическим действием все тиазидные диуретики увеличивают экскрецию с мочой ионов калия и магния и одновременно уменьшают экскрецию мочевой кислоты. Поэтому тиазидные, как, впрочем, и петлевые диуретики противопоказаны больным с гипокалиемией (нормальный уровень калия в сыворотке 3,5–5,0 ммоль/л), подагрой или гиперурикемией (нормальный уровень мочевой кислоты в крови у мужчин 3,6–8,5 мг/дл, у женщин – 2,3–6,6 мг/дл).
Таблица 2. Диуретики, применяемые для длительной терапии гипертонической болезни
Средние дозы (мг/сут)
Характерные побочные эффекты
Тиазидные и тиазидоподобные диуретики
толерантности к глюкозе, гипертриглицеридемия, гипер-
холестеринемия, импотенция, гипонатриемия, гипохлореми-
ческий алкалоз (индапамид вызывает незначительные
изменения в липидном составе крови)
гипонатриемия, нарушение толерантности к глюкозе, гипо-
хлоремический алкалоз, гиперкальциурия, потеря слуха
(этакриновая кислота не содержит сульфгидрильной группы и обладает наибольшей ототоксичностью)
То же плюс повреждение почек (редко)
То же плюс гинекомастия и нарушения половой функции у мужчин и гирсутизм и нарушение менструального цикла (дисменорея) у женщин
Наиболее часто при использовании тиазидных диуретиков наблюдаются метаболические (биохимические) побочные реакции: гипокалиемия, гипомагниемия и гиперурикемия. Чрезмерной потерей ионов калия и магния при лечении высокими дозами тиазидных диуретиков объясняют другие известные побочные явления – возникновение желудочковых аритмий и нарушения углеводного обмена.
Появление или учащение желудочковой экстрасистолии при лечении высокими дозами тиазидных диуретиков (без одновременного назначения калийсберегающих диуретиков или солей калия) наблюдалось в ряде контролированных исследований. Предполагают, что повышенная частота случаев внезапной смерти больных гипертонической болезнью с гипертрофией левого желудочка (по ЭКГ-критериям) связана с желудочковыми аритмиями, причиной которых является гипокалиемия, вызванная тиазидными или тиазидоподобными диуретиками. Чтобы предотвратить развитие гипокалиемии, в последние годы для лечения гипертонической болезни рекомендуется применять небольшие дозы тиазидных диуретиков (12,5–50 мг гидрохлортиазида в сутки или эквивалентные дозы других препаратов) в комбинации с калийсберегающим диуретиком (амилоридом, триамтереном или спиронолактоном) или солями калия (примерно 40–60 мэкв калия в сутки). Комбинирование ингибиторов ангиотензин-конвертирующего фермента (АКФ) с тиазидными диуретиками также предотвращает развитие гипокалиемии.
Тиазидные диуретики могут нарушать углеводный обмен, что проявляется повышением концентраций глюкозы и инсулина в сыворотке. Гипергликемия при лечении тиазидными диуретиками редко достигает клинически значимого уровня. Гиперинсулинемия, как полагают, возникает в ответ на снижение чувствительности периферических тканей к действию инсулина и может предрасполагать к развитию атеросклероза. У больных сахарным диабетом применение тиазидных диуретиков может вызвать декомпенсацию заболевания и, в очень редких случаях, в особенности у пожилых людей, спровоцировать развитие гиперосмолярной некетонемической диабетической комы.
Таблица 3. Влияние диуретиков на основные исходы артериальной гипертензии: метаанализ рандомизированных плацебо-контролированных исследований [8]
Относительный риск события в зависимости от дозы диуретиков